根除幽門螺桿菌對萎縮性胃炎患者血清學指標的影響

劉德地，王亞雷，張 磊

胃癌(gastric cancer，GC)是常見惡性腫瘤，其緩慢地演變為GC的防治提供契機。根據Correa假說，在GC病因作用下，胃黏膜由慢性非萎縮性胃炎可逐步進展為慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)(包括萎縮、腸化)、上皮內瘤變及腸型GC[1]。而幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)既是CAG最常見病因，也是GC Ⅰ類致癌因子，根除HP可降低GC的患病率[2]。胃鏡及病理可診斷萎縮、腸化、上皮內瘤變，但胃鏡的侵入性等因素限制了胃鏡用于監測GC風險，而血清學指標可避免此影響，初篩異常者可進一步行胃鏡及病理學檢查。該文采用前瞻性研究，觀察CAG在根除HP前后血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)及促胃液素- 17(gastrin- 17，G- 17)的變化，與OLGA分期和OLGIM分期進行比較，以探討血清學指標在CAG治療隨訪中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2014年11月～2017年11月因上腹部不適癥狀就診于安徽醫科大學第一附屬醫院消化內科門診患者為研究對象。通過問卷方式，記錄研究對象的一般資料，包括姓名、性別、年齡和聯系電話。

1.1.1納入標準 同意進行血清學檢查、胃鏡、病理學檢查及HP檢測；年齡≥18歲。

1.1.2排除標準 消化性潰瘍、消化道出血、胃腫瘤及胃手術史；4周內服用抑酸藥物、胃黏膜保護藥物、抗菌藥物；長期口服抗凝藥物、非甾體類抗炎藥物；嚴重的心、肺、肝、腎臟等疾病。

1.2 胃鏡和取材胃鏡檢查者需空腹8 h以上，由經驗豐富的內鏡醫師進行胃鏡(XQ260型胃鏡儀，日本Olympus公司)檢查，取材5塊胃黏膜進行病理學檢查，包括胃竇2塊(距幽門2～3 cm處大彎側和小彎側)、胃角1塊和胃體2塊(距賁門8 cm處大彎側，距離賁門4 cm處小彎側)，若胃鏡下發現胃黏膜病變部位可酌情增加取材數量[3]。取材后立即將標本放入裝有10%中性福爾馬林固定液(合肥新標志科技有限公司)的瓶中，分別在瓶身標明取材的部位及數量。

1.3 病理學檢查經2位胃腸病理學專家進行讀片，并且各自作出病理學診斷，若兩份病理學診斷存在明顯差異，則協同第3位病理學專家經過討論后作出最終診斷。

1.3.1萎縮和腸化的分級 胃黏膜取材確保能觀察到黏膜肌層，根據直觀模擬評分法(visual analogus scale，VAS)[3]，觀察萎縮和腸化(intestinal metaplasia，IM)的改變，并根據病變嚴重程度分為無、輕度、中度和重度4個等級。

1.3.2上皮內瘤變分級 上皮內瘤變(intraepithelial neoplasia，IN)分為高級別IN和低級別IN[4]。

1.3.3OLGA分期和OLGIM分期系統 OLGA分期[5]和OLGIM分期[6]的分級系統是由國際萎縮研究小組提出，該分期系統結合了病理診斷的嚴重程度和病變累及范圍，分別對萎縮和IM進一步分期分級，分為0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期5個等級。

1.4 血清學檢查所有血清學檢查者均需空腹8 h以上，靜脈采血5 ml于促凝管中，離心后通過酶聯免疫吸附試驗(芬蘭Biohit公司)檢測血清PG和G- 17水平，血清PG包括PGI和PGII，并計算血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值 (pepsinogen ratio，PGR)。

1.5 HP的診斷研究對象在空腹狀態下，口服14C標記的尿素膠囊(深圳中核海得威生物科技有限公司)20 min后進行尿素酶呼氣試驗，陽性結果為每分鐘衰變(disintegrations per minute，DPM)值≥100，或者進行胃鏡檢查時胃竇部取材1塊，通過快速尿素酶試驗(珠海克迪科技開發有限公司)檢測HP。上述2種檢查方式中，有1項及以上陽性則可診斷為HP陽性[7]。

1.6 根除HP菌及復查方案明確HP陽性者，口服四聯藥物根除治療共14 d，藥物劑量和用法如下[7]：阿莫西林膠囊(珠海聯邦制藥股份有限公司)1.0 g/次，每天2次，阿莫西林過敏者調整藥物為呋喃唑酮片(襄汾云鵬制藥有限公司)0.1 g/次，每天2次；克拉霉素緩釋片(連云港恒瑞醫藥股份有限公司)0.5g /次，每天2次；膠體果膠鉍膠囊(晉中振東安特生物制藥有限公司)0.2 g/次，每天2次；艾司奧美拉唑(英國阿斯利康制藥有限公司)20 mg/次，每天2次；根除治療結束4周后復查HP，通過14C尿素酶呼氣試驗檢查，若DPM值<100則根除HP成功。

1.7 隨訪方案以成功根除HP的CAG患者為隨訪研究對象，根除治療6個月和12個月后進行隨訪復查，復查的內容包括血清學指標水平、14C尿素酶呼氣試驗、胃鏡及病理學檢查。

2 結果

2.1 一般情況根除HP治療6個月后完成復查的有36例，包括女12例，男24例，年齡為35～74(53.83±10.56)歲；根除治療12個月后完成復查的有51例，包括女21例，男30例，年齡為35～72(52.24±10.41)歲。

2.2 根除HP治療后6個月的隨訪結果

2.2.1血清學指標水平 CAG患者在成功根除HP 6個月后，血清G- 17水平下降，而血清PGI、PGII以及PGR水平在根除治療前后的變化差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 HP成功根除6個月后血清學指標變化

2.2.2萎縮、IM和IN的變化 在成功根除HP 6個月后，萎縮、IM以及IN在所有隨訪對象中所占比例的變化均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 HP成功根除6個月后萎縮、IM和IN的變化[n(%)]

2.2.3OLGA分期的變化 在成功根除HP 6個月后，Ⅲ期患者在所有隨訪的CAG患者中的所占比例較根除治療前下降，其余各期變化均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 成功根除HP 6個月后OLGA分期的變化

* 卡方檢驗計算N×N表格時N必須大于1

2.2.4OLGIM分期的變化 在成功根除HP 6個月后，所有隨訪的CAG患者在各期中的分布變化均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.3 根除HP治療后12個月的隨訪結果

2.3.1血清學指標水平的變化 在成功根除HP 12個月后，CAG患者的血清PGR水平較根除治療前上升，而血清G- 17水平較治療前下降，其余血清學指標水平在根除治療前后的變化差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表4 成功根除HP 6個月后OLGIM分期的變化[n(%)]

*卡方檢驗計算N×N表格時N必須大于1

表5 HP治療12個月后血清學指標的變化

2.3.2萎縮、IM、IN的變化 在成功根除HP 12個月后，萎縮在所有隨訪對象中所占比例減少，而IM和IN在治療前后的變化無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 HP治療12個月后萎縮、IM和IN的變化[n(%)]

2.3.3OLGA分期的變化 在成功根除HP 12個月后，0期患者較根除治療前增加，其余各期差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 HP治療12個月后OLGA分期的變化[n(%)]

2.3.4OLGIM分期的變化 在成功根除HP 12個月后，Ⅰ期患者較根除治療前增加，其余各期變化無統計學意義(P>0.05)。見表8。

3 討論

我國是GC高患病率和高死亡率的國家[8]，而且，GC發生風險也是隨著萎縮、IM、IN等胃癌前病變的逐步進展呈現逐步升高的趨勢[9]，基于GC緩慢地多步驟發展的過程，監測和防治胃癌前病變的發生發展是保障我國公民的身體健康和生命安全的重要手段。目前臨床上識別胃癌前病變的主要方法是胃鏡及病理學檢查，我國的共識意見中明確指出了OLGA分期、OLGIM分期中的高危分期(Ⅲ期、Ⅳ期)是GC發生的高危人群[3]，國外研究也建議Ⅲ期和Ⅳ期的高危人群定期進行內鏡及病理隨訪[10]，以便于早發現、早診斷和早治療，降低GC的發生風險。除此之外，血清學指標中的PG和G- 17也是臨床上評估GC發生風險的重要方法之一，國內外研究[11-12]顯示血清PGR水平與OLGA分期呈負相關，比值越低，OLGA分期越高，前期研究[13]顯示血清G- 17水平在OLGIM分期中的Ⅱ期就出現降低趨勢。因此，定期檢測血清學指標變化、復查胃鏡及病理學檢查是GC風險分層管理的重要方法，而根除HP是降低GC的患病率和病死率的關鍵。

表8 HP治療12個月后OLGIM分期的變化[n(%)]

*卡方檢驗計算N×N表格時N必須大于1

本研究通過隨訪觀察CAG患者，在根除HP前后病理學檢查的變化，發現在根除治療結束6個月后OLGA分期中的高危分期(Ⅲ期)患者減少，治療結束12個月的OLGA分期中的低危分期(0期)患者增加，有部分萎縮消失，由此可見，GC發生風險在HP根除治療后降低，而且證明了部分萎縮在去除病因后可逆轉消失。與此同時，血清PGR水平在根除HP之后也出現了上升，進一步證實了血清PGR水平與OLGA分期呈負相關的既往研究結論。此外還發現，在HP根除后，雖然OLGIM分期中的低危分期(Ⅰ期)患者增加，IM嚴重程度有所減輕，但IM未出現逆轉消失，同時血清G- 17水平也仍處于較低水平，再次說明血清G- 17水平與IM呈現一致性變化，回顧性研究與前瞻性研究結論一致。由于HP的根除使萎縮得到好轉，胃酸分泌功能得到改善，胃酸的增加反饋性抑制胃黏膜G- 17的分泌釋放，所以在HP根除治療后血清G- 17水平較治療前進一步下降。由此可見，在HP根除治療后，血清學指標水平發生了與病理學結果一致的變化。

綜上所述，去除病因后IM雖仍然持續存在，但萎縮可逆轉消失，積極根除HP可以有效地降低GC的發生風險，與目前公認結論一致。同時還發現血清學指標在GC發生風險降低的同時也出現了一致性變化，尤其是血清PGR和G- 17水平，可以避免胃鏡及病理學檢查的限制因素，有利于監測GC發生風險的變化。