2型糖尿病患者胰島功能與血糖波動的相關性研究

王 斌，王幼輝，吳深濤

血糖波動亦稱血糖變異性，是指血糖水平在其波動的高值和低值間變化動蕩的非穩定狀態。近年來，有研究[1-3]表明血糖波動與糖尿病及慢性并發癥的的發生發展密不可分，其對糖尿病慢性并發癥的危害程度甚至有可能高于持續性高血糖[4]。糖尿病患者的血糖波動與否與諸多因素相關，有研究[5]表明隨著胰島細胞功能障礙的加重可能會增大血糖波動的程度。評價血糖波動雖多采用動態血糖監測的方式，但通過指血血糖同樣具有相同的準確性[6-7]。該研究以指血血糖監測的方式探析胰島功能水平對2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者血糖波動的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2017年3月～2018年2月就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科門診及病房的2型糖尿病患者62例作為研究對象，其中男33例，女29例；年齡27～81(55.52±12.92)歲；病程0～30(7.77±6.67)年。

1.2 診斷標準T2DM診斷標準參照1999年WHO糖尿病診斷標準。

1.3 納入標準① 符合西醫診斷標準；② 近3個月降糖方案未進行調整，且飲食及運動等生活方式無變化；③ 年齡不限，性別不限；④ 觀察期間病情平穩，無糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒，或該病已消除；⑤ 同意參加本研究者。

1.4 排除標準① 非2型糖尿病的其它類型糖尿病；② 合并心、腦、肝、腎以及造血系統等嚴重原發性疾病或惡性腫瘤、臟器衰竭者；③ 近3個月改變了降糖方案或生活方式者；④ 妊娠或哺乳期婦女；⑤ 精神疾病、認知功能下降或語言障礙等不能配合者；⑥ 服用激素等影響血糖藥物者。

1.5 研究方法受試者在不改變降糖方案和飲食、運動的生活方式下進行連續3 d 7個點指血血糖監測(早、午、晚三餐前，三餐后2 h及睡前血糖)，在此期間盡量保持進餐時間、運動量及作息時間相對統一。住院患者選擇入院前3 d血糖，門診患者選擇就診后連續3 d指血血糖。

1.5.1血糖波動指標

1.5.1.1反映日內血糖波動的指標 選擇3 d中血糖波動最大一天的血糖數值進行計算。① 平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion,MAGE)：連續兩點血糖差的絕對值大于1個SDBG認定為有效血糖波動，根據第1個有效波動的方向計算血糖波動幅度，所有血糖波動幅度的平均值為MAGE。② 最大血糖波動幅度(large amplitude of glucose excursions,LAGE)：最高血糖值與最低血糖值的差值。③ 血糖水平標準差(standard deviation of blood glucose,SDBG)：測定值偏離平均血糖水平的程度。④ 餐后血糖漂移幅度(postprandial glucose excursion,PPGE)：三餐后2 h的血糖與其相應餐前血糖差值絕對值的平均值。

1.5.1.2反映日間血糖波動的指標 選擇3 d的血糖值進行計算。① 空腹血糖變異系數(fasting plasma glucose variability,FPG- CV)：2 d及2 d以上空腹血糖標準差與均數的比值。② 日間血糖平均絕對差(absolute mean of daily difference,MODD)：連續2 d在血糖譜相匹配的時間點上，相應血糖值絕對差值的平均值。根據2017年《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》[8]，MAGE<3.9 mmol/L作為血糖波動正常參考標準。

1.5.2胰島功能指標 62例患者于抽血前1 d晚10點以后保持空腹，于清晨行75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰島素+C肽興奮試驗，于空腹及服糖后30、60、120、180 min使用真空采血管采集靜脈血3.5 ml，離心后分離血清置于-80 ℃以下保存，收集標本送至天津中醫藥大學第一附屬醫院化驗室進行檢驗。計算穩態模型下胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment- insulin resistance,HOMA- IR)、穩態模型下的胰島素分泌指數(homeostasis model assessment,HOMA- β)以及C肽曲線下面積(area under curve of C- peptide,AUCC肽)。計算方法[9]：① HOMA- IR=1.5+FPG×空腹C肽/2 800；② HOMA- β=0.27×空腹C肽/(FPG-3.5)；③ C肽曲線下面積(AUCC肽)=15×空腹值+30×(30 min值+180 min值)+45×60 min值+60×120 min值。胰島素(INS)單位為U/ml；C肽單位為pmol/L；血糖單位為mmol/L。

1.6 統計學處理采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，文中計量資料不服從正態分布，實驗數據均以M(Q1,Q3)表示，兩組間比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗，關聯性分析采用Spearman等級相關分析，繪制散點圖及擬合直線。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖波動異常與胰島功能根據2017年《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》[8]，MAGE<3.9 mmol/L作為血糖波動正常參考標準，分為異常血糖波動組和正常血糖波動組。兩組間HOMA- IR差異無統計學意義(P>0.05)，HOMA- β差異有統計學意義(P<0.01)，AUCC肽差異有統計學意義(P<0.05)，異常血糖波動組的患者胰島β細胞分泌功能較差，C肽分泌曲線下面積小，見表1。

表1 異常血糖波動與胰島功能[M(Q1，Q3)]

2.2 胰島功能與血糖波動指標的相關性

2.2.1HOMA- IR與血糖波動指標的相關性 經Spearman相關性分析結果顯示，HOMA- IR與血糖波動指標(MAGE、LAGE、SDBG)呈負相關性(rs<0，P<0.05)，胰島素抵抗越嚴重，血糖波動越小，見表2及圖1～3。

表2 HOMA- IR與血糖波動指標Spearman相關性分析

圖1 HOMA- IR與MAGE相關性散點圖

圖2 HOMA- IR與LAGE相關性散點圖

2.2.2HOMA- β與血糖波動指標的相關性 經Spearman相關性分析結果顯示，HOMA- β與血糖波動指標(MAGE、SDBG)呈顯著負相關(rs<0，P<0.01)，與LAGE、FPG- CV呈負相關(rs<0，P<0.05)，胰島β細胞分泌功能越差，血糖波動越大，見表3及圖4～7。

圖3 HOMA- IR與SDBG相關性散點圖

血糖波動指標MAGELAGESDBGPPGEFPG-CVMODDrs-0.506-0.306-0.449-0.161-0.280-0.164P值0.0000.0150.0000.2120.0270.203

圖4 HOMA- β與MAGE相關性散點圖

圖5 HOMA- β與LAGE相關性散點圖

2.2.3AUCC肽與血糖波動指標的相關性 經Spearman相關性分析結果顯示，AUCC肽與血糖波動指標(MAGE、LAGE、SDBG、FPG- CV)呈顯著負相關性(rs<0，P<0.01)，與PPGE呈負相關性(rs<0，P<0.05)，C肽分泌水平越低，血糖波動越大，見表4及圖8～12。

表4 AUCC肽與血糖波動指標Spearman相關性分析

圖6 HOMA- β與SDBG相關性散點圖

圖7 HOMA- β與FPG- CV相關性散點圖

圖8 AUCC肽與MAGE相關性散點圖

圖9 AUCC肽與LAGE相關性散點圖

圖10 AUCC肽與SDBG相關性散點圖

圖11 AUCC肽與PPGE相關性散點圖

圖12 AUCC肽與FPG- CV相關性散點圖

3 討論

血糖波動作為近年來的糖尿病研究熱點，導致糖尿病患者血糖波動增大的原因中胰島功能障礙為其中十分重要的一點。根據臨床觀察，胰島功能衰退越嚴重的患者血糖波動越嚴重，但關于二者相關性的研究較少，故本研究通過數據統計的方式將二者的相關性進行分析。

目前評價胰島功能的指標眾多，但HOMA- IR、HOMA- β及AUCC肽為國際上較為公認的評價指標，且便于計算，具有較強的臨床實用價值。關于血糖波動的研究多采用動態血糖監測(CGMS)的方式，呂麗芳 等[7]的研究中，對T2DM患者同時進行CGMS以及每日7次自我血糖監測(SMBG)，以CGMS為金標準，驗證7次SMBG是否同樣可以準確評估血糖波動水平，結果表明，MAGE、SDBG等反映血糖波動情況的指標同樣可以通過7次SMBG血糖值進行預測。目前用來評估血糖波動的指標很多，公認最佳指標尚未統一，由于MAGE設計原理準確，是對有效血糖波動頻率進行統計，故被認為是評價血糖波動的相對“金指標”[10-12]。

本研究以MAGE<3.9 mmol/L作為血糖波動正常的切點，結果發現血糖波動異常的患者胰島β細胞分泌功能較差，C肽分泌曲線下面積小，提示胰島素分泌少的患者血糖波動發生率更高，并且與血糖波動程度呈負相關。相關性分析結果也顯示，HOMA- β與血糖波動指標(MAGE、SDBG、LAGE、FPG- CV)均呈不同程度的負相關，提示胰島β細胞分泌功能越差，血糖波動越大。雖然從本研究結果無法直接判定胰島功能與血糖波動之間存在的負相關關系孰因孰果，但可以肯定，糖尿病患者由于存在胰島細胞功能障礙，從而對血糖的調控能力下降，高血糖狀態所激發的氧化應激反應，可進一步損害胰島細胞的功能。并在高低血糖之間變化的血糖波動狀態較高血糖狀態更容易激發氧化應激，因此對胰島細胞損害程度可能更為嚴重。

本研究中，雖然在血糖波動正常與否的不同組群中HOMA- IR無差異，但經Spearman相關性分析結果顯示，HOMA- IR與血糖波動指標(MAGE、LAGE、SDBG)呈負相關性，考慮胰島素抵抗是廣泛存在2型糖尿病患者中的一個病生理狀態，這種狀態會使糖尿病患者胰島素敏感性下降，因而血糖波動幅度更小，本研究中這種負相關關系部分也得到印證。

綜上所述，T2DM患者血糖波動與胰島功能狀態存在十分密切的聯系，因此在臨床上應注意及時采取措施來保護及積極改善患者的胰島功能，減少血糖波動，降低二者相互作用引發的危害性，以達到延緩糖尿病慢性并發癥發生發展的目的[13]。