慢性乙型肝炎抗病毒治療的研究進展

蒙濤

摘要：慢性乙型肝炎患者的乙肝病毒檢測結果一般為陽性，目前關于病程超過半年或發病日期不明確，患者主要特征在于腹脹、惡心、乏力、肝部疼痛。至今為止，慢性乙型肝炎仍是威脅人類健康的主要慢性疾病，隨著臨床對該疾病的不斷深入研究，在臨床中大多采取藥物進行治療，積極進行抗病毒治療，療效較為顯著。

關鍵詞：慢性乙型肝炎;抗病毒;治療方式

中圖分類號：R473.5 文獻標識碼：B 文章編號：2096-5249（2019）04-228-002

目前乙型肝炎病毒（HBV）治愈是臨床醫師與患者追求的目標，今年來在臨床也不斷受到重視，達到治愈的患者能夠明顯降低患者肝癌與感應的風險，并降低患者死亡率。目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物有2類，包括核苷藥物（NAs）與干擾素類（IFN），但大多患者難以達到臨床治愈的目的。對于這一治療現象，根據乙型肝炎病毒的生命周期，且對不同類患者開發新藥具有重要意義。本文通過綜述慢性乙型肝炎患者抗病毒治療進行綜述，為后期臨床治療提供重要價值，內容如下。

1.HBV感染治療現狀

HBV感染屬于較為嚴重的全球性問題，至今為止全世界感染過HBV的患者約為20億人，其中慢性感染患者占據約為3.5億人。由于HBV病毒清除動力學較為緩慢，及其自發的基因變異性，使得慢性乙型肝炎患者在臨床的治療效果并不理想。而慢性乙型肝炎基礎治療方式為抗病毒治療，目前公認的抗病毒藥物，主要為IFN、NAs，但治療效果并不滿意。

2慢性乙型肝炎治愈的定義

1.完全治愈：患者經過治療后血清HBsAg檢測不到，HBV-DNA清除，包括共價閉合環狀DNA與整合HBV-DNA的清楚。2.功能性治愈：有限療程治療后或停藥后HBsAg消失，伴隨或不伴血清學轉換，血清中HBV-DNA檢測不到，肝纖維化與肝組織炎癥減輕，隨著時間的推移會降低肝細胞癌的出現。而研究中，大多數隨訪的患者，會選擇功能性治愈，且功能性治愈在臨床實可行的，便于檢測與評估，另一方便能夠改善臨床相關結局，降低疾病的復發率，一旦獲得功能性治愈，患者無需在進行其他治療。3.部分治愈：有限療程停藥后血清HBV-DNA檢測不到，但血清HBsAg可檢出。而最新臨床定義將臨床治愈，認為經過治療后達到持續病毒學應答，且HBsAg陰轉或伴有乙肝表面抗體陽轉，而丙氨酸基轉移酶（ALT）正常，肝組織病變輕微或無病情的情況。

3.IFH在抗病毒治療中的應用

目前常規IFN-α與聚乙二醇IFN-α在我國作為乙型肝炎的治療已經較為常見，而HBx蛋白可通過激活NF-kapaB通路而誘導乙肝相關性肝癌的表達，而IFN-α能抑制其表達，從而抑制肝癌的出現。根據其半衰期不同，干擾素可分為普通干擾素、長效干擾素等，均對慢性乙型肝炎患者進行抗病毒治療最有有效的藥物。近年來，長效IFN的研究不斷受到臨床廣泛關注，其中人血清白蛋白融合干擾素是應用基因工程技術，但其在肝臟上的分布較少，使得在肝炎的治療意義并不大。

4核苷（酸）類似物治療

4.1阿德福韋酯（ADV）阿德福韋酯對HBV聚合酶具有較強的親和力，通過與HBV聚合酶接觸后，阿德福韋酯能夠使其停止合成新的子鏈，有效抑制HBV復制的功效。該藥物與拉米夫定相比之下，患者在進行阿德福韋酯抗病毒治療后，出現耐藥性的幾率較低。

4.2拉米夫定（LVD）拉米夫定屬于具有明確有效治療的慢性乙型肝炎藥物，此類藥物的使用對多數慢性乙型肝炎患者帶來了福音。其中拉米夫定能夠抑制乙肝病毒的復制過程，臨床療效顯著。因此只要HBV復制過程得到抑制，患者的肝臟生化就會隨之恢復正常，大多患者出現肝癌、肝硬化的幾率也不不斷降低。但使用拉米夫定對慢性乙型肝炎患者在進行抗病毒治療后，其出現耐藥性的幾率普通偏高，拉米夫定的推廣也就受到一定限制。

4.3恩替卡韋（ETV）恩拉卡韋對HBV聚合酶有一定的抑制作用，干擾或降低逆轉錄活性，從而抑制HBV-DNA正鏈的合成。在所有抗HBV核苷類藥物中，恩替卡韋對HBV具有最強的抑制作用。長期使用此類藥物可降低患者肝組織中共價閉合環狀DNA的水平，并減少前基因組核糖核酸的數量，從而抑制HBV的復制。

4.4替比夫定（LDT）替比夫定在抗HBV中的療效低于思替卡韋，但抑制HBV復制的效果更明顯，可以改善患者的肝臟生化指標，達到抑制肝纖維化的作用。與使用拉米夫定、阿德福韋酯的患者進行抗病毒治療患者相比，HBeAg轉陰率與HBeAg血清轉換率普遍偏高。但服用以上藥物患者，會出現上腹痛、腹瀉、頭痛、呼吸道感染等不良反應，且患者出現耐藥性的幾率較高。

5聯合用藥治療

隨著乙肝單一治療在臨床的局限性不斷突出，乙肝的聯合治療不斷成為臨床研究的重點，對于理想的聯合治療，需要有HBV-DNA復制過程中不同的作用位點，其次具有潛在的抗病毒效力。應該在有效的治療時間內誘導持續應答，且治療期間安全性較高。但實際治療中，為了提高治療效果與降低病毒耐藥的發生率，聯合治療觀念已經廣泛在臨床實踐與科學研究中。

6治療性疫苗

治療性疫苗的目的在于增強宿主免疫應答，持續抑制HBV復制并最終使得HBsAg消失。目前出現療效且較為關注的治療性疫苗，分別為T細胞疫苗、常規HBsAg疫苗、表達HBV抗原的凋亡細胞DNA。而目前法國最新研制的HBV抗原疫苗已經投放臨床驗證，該疫苗的作用機制是通過激發患者體內的T淋巴細胞介導的免疫反應，直接殺死受到HBV感染的細胞。

7小結與展望

乙型肝炎患者在治愈后，可有效降低肝細胞癌的發生風險，但治療效果并不理想，目前仍缺乏規范有效的抗病毒治療方案。聯合治療已經不斷成為乙型肝炎治療的發展趨勢，但具體是初始聯合還是治療期間聯合，在治療期間需要首先停用何種藥物，這都是臨床未解決的問題。因此希望不斷深入研究，積極指導關于乙肝抗病毒的規范高效治療，提高患者生活質量，完善治療方案，改善患者預后。