堅果與認知關系的研究進展

徐彤 蔣與剛 王鋒

摘?要：研究表明，堅果中含有的營養(yǎng)素和其他生物活性物質在經過協同和交互作用后，可以對大腦和認知產生有益作用，常吃適量的堅果可能具有預防腦功能退化的功效，日常進食堅果可以作為某些神經退行性疾病和年齡相關腦損傷的輔助治療策略。

關鍵詞：堅果;認知;神經退行性疾病

堅果富含脂肪，且主要為單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸。堅果還含有大量植物蛋白、維生素、礦物質、微量元素、可溶性纖維以及其他具有潛在神經保護作用的化合物[1]。

1?堅果與認知關系的動物實驗

2009年Willis[2]報道了核桃對老年大鼠認知行為的潛在有益作用，這是顯示攝入堅果可以改善認知能力的第一篇具有里程碑意義的研究。在該研究中，19月齡Fischer（F344）大鼠的飼料中分別添加0%、2%、6%和9%的核桃粉，喂養(yǎng)8w。使用5種年齡敏感型實驗（棒上行走實驗、懸掛實驗、平板行走實驗、斜板實驗和轉棒加速實驗）對大鼠進行行為測試，通過水迷宮實驗（MWM）檢測大鼠的空間記憶與學習記憶能力。結果顯示，與對照組比較，飼料中添加了2%、6%核桃粉的大鼠，在依賴平衡性、協調性和力量的行為測試中獲得了更高的分數，但是添加9%核桃粉的大鼠卻出現了行為損傷。盡管9%核桃組出現了參考記憶的損傷，但是所有的實驗組大鼠在水迷宮實驗中都展現出更好的工作記憶能力。這說明進食過量的核桃是不利的，6%的核桃是最適宜的進食量，這與美國食品和藥品監(jiān)督管理局推薦的人類堅果食用量[3]是一致的，差不多相當于一個成年人1d食用28g核桃。膳食補充6%核桃的劑量是基于攝入核桃出現降低低密度脂蛋白膽固醇的人群研究[2]結果提出的。

為了闡明堅果改善大鼠認知能力的機制，Poulose等[4]在老齡大鼠（19月齡）的飼料中分別添加了6%、9%的核桃，飼養(yǎng)一段時間后，對實驗大鼠腦組織進行了多泛素化蛋白檢測，錯誤折疊/損傷的多泛素化蛋白多聚體的增加是許多與年齡相關的神經退行性疾病的標志。隨著年齡的增加，這些潛在毒性蛋白質不斷聚集，氧化應激與炎癥反應是其部分原因。研究發(fā)現，飼料中添加6%和9%核桃的實驗組大鼠腦組織中，多泛素化蛋白的聚集與自噬活性顯著降低，自噬是紋狀體和海馬內神經元的一種自我保護功能。通過抑制雷帕霉素（mTOR）的磷酸化，逆轉錄調控ATG7和Beclin 1基因以及微管結合蛋白1輕鏈3（MAP1B-LC3）蛋白的周轉，飼料中補充核桃的動物對自噬作用進行了負調控。在海馬中，像sequestosome（p62/SQSTM1）這樣的多泛素化蛋白聚集體的清除十分明顯，海馬是大腦中一個重要區(qū)域，與記憶和認知表現密切相關[5]。

在另一項近期的研究中，虞立霞等[6]將60只初斷乳昆明小鼠隨機分為對照組（喂食常規(guī)飼料）、3%核桃組和6%核桃組（核桃在常規(guī)飼料里的配比分別為3%、6%），每組20 只，干預6w。結果顯示，核桃飲食補充不僅能夠增強生長發(fā)育期小鼠的自發(fā)活動能力、探索主動性，而且提高了小鼠的空間學習記憶能力，證實了核桃的健腦益智功效。核桃可能通過影響遞質性氨基酸的含量，進而影響腦的正常發(fā)育與功能發(fā)揮。

為了研究核桃內種皮多酚提取物對D-半乳糖致衰小鼠腦組織氧化損傷程度的調節(jié)作用。張譯生等[7]選取ICR 雄性小鼠60只，隨機分為5組，每組12只，對模型對照組和劑量組小鼠采取頸部皮下注射D-半乳糖[120 mg/（kg·bw·d）]制造衰老模型，低、中、高劑量組分別灌胃200、400、800 mg/（kg·bw·d）的核桃內種皮多酚提取物，模型對照組灌胃等量的雙蒸水。給藥7w。結果表明，與模型對照組相比，核桃內種皮多酚提取物可顯著提高小鼠的運動和探索能力，增強小鼠的興奮性和對環(huán)境的適應性。同時，腦組織中SOD、GSH-Px活力和T-AOC含量較模型組有顯著升高。這表明核桃內種皮多酚提取物可減輕D-半乳糖導致的行為遲鈍，并能減輕小鼠腦部的氧化損傷。

人們對杏仁進行了長期的研究，驗證其作為補充治療方法，以改善由阿爾茨海默病引發(fā)的認知障礙，比如癡呆[8]的可能性。Kulkarni等[8]在雄性大鼠的飼料中添加150、300、600mg/kg的杏仁糊，喂養(yǎng)7～14d。經過高架十字迷宮和被動驚嚇回避測試后發(fā)現，大鼠補充杏仁可明顯改善東莨菪堿誘發(fā)的認知損傷。杏仁對于記憶力的改善功效可能歸因于它含有的類膽堿蛋白以及其抑制膽堿酯酶活性和降脂特性。

2?堅果與認知關系的體外實驗

有3項與阿爾茨海默病有關的體外研究發(fā)現，杏仁可能與氧化應激損傷和細胞凋亡的減輕有關。纖維狀的淀粉樣β蛋白（Aβ）是阿爾茨海默病患者大腦內淀粉樣蛋白斑的主要成分。Chauhan等[9]使用5mL杏仁甲醇提取物干預2～3d之后，發(fā)現Aβ的形成得到了抑制，之前形成的Aβ發(fā)生了去纖維化。其抑制機制是源于杏仁所含的類黃酮物質和鞣花酸的抗氧化功效，還是通過直接與Aβ反應，尚不明確。另一項研究中，Muthaiyah等[10]將杏仁凍干粉溶解于pH 7.4的Tris-HCL緩沖溶液中，發(fā)現降低了由Aβ引發(fā)的細胞凋亡、DNA損傷以及活性氧的濃度。這些作用可能歸因于杏仁提取物里的活性物質，這些物質增強了內源性抗氧化防御系統(tǒng)的活性，并調整了細胞氧化還原狀態(tài)。近期的一項研究[11]評估了用杏仁提取物及多不飽和脂肪酸對原代海馬神經元細胞進行預處理后，是否可以抑制由多巴胺、LPS誘發(fā)的細胞凋亡和鈣調節(jié)異常。結果顯示，杏仁提取物、亞麻酸、DHA為防止細胞凋亡和鈣調節(jié)異常提供了實質性的保護作用。綜上，杏仁提取物可能預防年齡相關的細胞功能障礙。這些體外實驗的適用性可能有限，但這些結果確實表明膳食中添加杏仁，可能降低Aβ引起的毒性與細胞凋亡，減少斑塊的形成以及防止年齡相關的認知功能障礙。

3?堅果與認知關系的人群研究

堅果是地中海式飲食的傳統(tǒng)組成部分。兩個來自地中海飲食預防醫(yī)學研究（PREDIMED）的實驗[12-13]發(fā)現，食用堅果對抑郁癥患者有一定幫助，能延緩年齡相關的認知衰退。PREDIMED是一個大型多中心隨機對照臨床試驗，旨在確定地中海飲食對心血管疾病的初級預防作用。受試者被隨機分為3個干預組：補充原生橄欖油（1L/w）的地中海飲食組，每天補充30g混合堅果（15g核桃、7.5g杏仁、7.5g榛子）的地中海飲食組以及低脂控制組。該研究[14]開始于2003年，于2011年完成，并進行了平均5年的后續(xù)研究。

經過3年的臨床試驗，研究者們發(fā)現，添加堅果的地中海飲食可能與一種腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）濃度的提高有關，抑郁癥患者尤其如此[12]。BDNF與突觸可塑性、神經元的存活與分化、軸突的伸長以及神經遞質[15]的釋放有關。BDNF濃度過低可能與癲癇、阿爾茨海默病、亨廷頓病、自閉癥、精神分裂癥與抑郁癥等神經退行性疾病有關。高濃度BDNF則可以防止健忘癥和認知障礙[16-17]。來自巴塞羅那樣本[13]的PREDIMED的受試者，經過神經心理學測試來評估他們的認知能力。研究者發(fā)現，日常飲食中經常食用加工和原生橄欖油、咖啡、核桃和白酒的受試者表現出更好的記憶力和總體認知能力。特別是單獨補充核桃與更高的工作記憶分數相關。這些與認知能力提高有關的食物均富含多酚類物質。

最近的一項研究以年輕人為受試者，探究在飲食中補充核桃對其認知能力的影響[18]。在這項雙盲隨機交叉實驗中，受試者被分為兩組，一組食用加入核桃的60g香蕉面包;另一組則不加入核桃，干預8w，中間有6w的平衡期。通過非語言及語言邏輯推理、記憶和情緒測試來收集數據。這個短期的堅果補充研究發(fā)現，補充核桃對受試者記憶力、情緒及非語言推理能力沒有影響，但他們的語言邏輯推理能力顯著提高，補充核桃也能輕微改善這些認知功能正常的年輕人的健康狀況。近期Doetinchem隊列研究發(fā)現[19]，經常食用堅果可以在一定程度上提高認知功能，包括記憶力、反應速度、認知活性和整體認知能力。

上述所有實驗結果都為一個假說提供了實質性證據，這個假說認為堅果內的營養(yǎng)物質和其他生物活性成分互相協同或直接作用，對大腦和認知有益處。規(guī)律性食用堅果可能成為防治神經退行性疾病或與年齡相關的輕微腦功能異常的一種輔助療法。

4?結論

動物研究表明，短期或長期的補充堅果對認知功能有益。有限的人體干預試驗結果也提示，堅果對老年患者在記憶功能、整體認知與抑郁等方面均具有潛在保護作用。未來研究的重點是堅果攝入量與認知的流行病學研究以及短、長期堅果干預的臨床試驗。短期臨床研究可以側重于抑郁癥、季節(jié)性功能紊亂和注意力缺陷、多動癥等認知障礙性疾病，而長期實驗應該更關注于神經退行性疾病和老年腦功能障礙的防治。總之，越來越多的證據表明，日常食用堅果有益于維持大腦和認知功能，其機制還有待進一步的研究加以闡明。◇

參考文獻

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Research Progress on The Relationship Between Nuts and Cognition

XU Tong，JIANG Yu-gang?*，WANG Feng?*

（Institute of Environment and Operational Medicine，Academy of Military Medical Sciences，Academy of Military Sciences，Tianjin 300050，China）

Abstract：Results showed that the synergy and interaction of all of the nutrients and other bioactive components in nuts had beneficial effect on the brain and cognition，moderate-duration dietary supplementation with nuts was possibly capable of preventing the degeneration of brain function，and regular nuts consumption could possibly be used as an adjunctive therapeutic strategy in the treatment and prevention of several neurodegenerative diseases and age-related brain dysfunction.

Keywords：nut;cognition;neurodegenerative disease

（責任編輯?李婷婷）