中西醫結合治療晚期非小細胞肺癌隊列療效預測模型的建立

付源峰 林潔濤 黃子菁 羅嘉敏 胡磊顥 林麗珠

[摘要]?目的?用回顧性隊列的數據建立療效預測模型，為中西醫結合治療非小細胞肺癌（NSCLC）提供療效預測工具。

方法?采用回顧性隊列研究設計，收集并分析2016年6月1日—2018年9月30日在我院腫瘤中心住院治療的714例ⅢB～ⅣB期NSCLC病人的資料。將病人的數據錄入統計軟件，采用單因素分析及多元回歸分析篩選變量，建立療效預測模型。

結果?多元回歸分析顯示，在調整了化療、靶向治療、放療等因素后，接受中醫藥治療依然能夠降低26%的死亡風險，差異具有統計學意義（HR=0.74，95%CI=0.57～0.95，P<0.05）。列線圖模型可以預測17.27個月的生存期，受試者工作特征曲線（ROC曲線）的曲線下面積（AUC）為0.65，預測的效能尚可。

結論

中醫藥治療是NSCLC的保護因素。用回顧性隊列研究的數據建立中西醫結合治療NSCLC早期預測模型是可行的。

[關鍵詞]?癌，非小細胞肺;中草藥;藥物療法，聯合;隊列研究;模型，統計學;列線圖

[中圖分類號]?R273;R195.1

[文獻標志碼]?A

[文章編號]??2096-5532（2019）06-0661-06

doi：10.11712/jms201906008

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

ESTABLISHMENT OF A PREDICTIVE MODEL FOR THE CLINICAL EFFECT OF INTEGRATED TRADITIONAL CHINESE AND WESTERN MEDICINE THERAPY IN TREATMENT OF ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER

FU Yuanfeng， LIN Jietao， HUANG Zijing， LUO Jiamin， HU Leihao， LIN Lizhu

（Postgraduate of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， the First Clinical Medical College of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China）

[ABSTRACT] Objective To establish a predictive model for clinical effect based on retrospective cohort data， and to provide a predictive tool for the clinical effect of integrated traditional Chinese and Western medicine therapy in the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC）.

Methods A retrospective cohort study was designed to collect and analyze the data from 714 patients with stage ⅢB-ⅣB NSCLC who were hospitalized in Tumor Cancer in our hospital from June 1， 2016 to September 30， 2018. The patients’ data were entered into a statistical software， and univariate analysis and multivariate regression analysis were used to screen out variables and establish a predictive model.

Results The multivariate regression analysis showed that after adjustment for the factors such as chemotherapy， targeted therapy， and radiotherapy， traditional Chinese medicine treatment still reduced the risk of death by 26% （hazard ratio=0.74，95% confidence interval=0.57-0.95，P<0.05）. The nomogram predicted a survival time of 17.27 months and had an area under the receiver operating characteristic curve of 0.65， which suggested fairly good predictive performance.

Conclusion Traditional Chinese medicine treatment is a protective factor for NSCLC， and it is feasible to use the data of retrospective cohort study to establish an early predictive model for NSCLC treated by integrated traditional Chinese and Western medicine therapy.

[KEY WORDS] carcinoma， non-small-cell lung; drugs， chinese herbal; drug therapy， combination; cohort studies; models， statistical; nomograms

近期的全球流行病學研究顯示，肺癌的發病率及死亡率均排名第一，分別為11.6%和18.4%[1-2]。盡管肺癌的治療藥物不斷推陳出新，但是其整體的治療效果依然有限。預測模型是指用于預測的、用數學語言或公式所描述的事物間的數量關系。在采用定量預測法進行預測時，最重要的工作是建立預測數學模型。在腫瘤學領域中，預測模型的建立是基于隊列研究的大量數據，通過對既往數據的分析，綜合評價主觀（疼痛、疲勞、咳嗽等）和客觀（病理分型、基因突變情況、手術與否等）的數據資料，以較為準確地預測病人的預后，為新的診療模式提供可靠的參考工具[3-5]。預測模型研究在中醫藥領域尚處于起步階段，而有關中西醫結合治療非小細胞肺癌（NSCLC）的預測模型目前尚未建立。因此，本研究將在我院腫瘤中心住院治療的714例ⅢB～ⅣB期NSCLC病人的數據錄入統計軟件，并從數據庫中篩選變量、建立早期預測模型，以期為中西醫結合治療NSCLC提供療效預測工具。

1?資料與方法

1.1?隊列設計和資料收集

本研究為回顧性隊列研究設計。納入我院腫瘤中心2016年6月1日—2018年9月31日經病理檢查確診為NSCLC并接受中西醫結合治療的病人，采集以下相關信息。（1）社會人口學數據和一般情況評價：包括性別、年齡、卡氏評分（KPS評分）、體力狀態評分（PS評分）、中醫癥狀評分、中醫證型。（2）肺癌診斷資料：包括病理學資料、原發部位、轉移部位以及表皮生長因子受體（EGFR）、ALK、ROS-1等基因突變狀態。（3）治療相關數據：包括入組前既往治療內容和隨訪資料。①入組前既往治療內容：手術方式和手術類型;是否接受化療，化療方案;是否接受放療;是否接受靶向治療，靶向治療藥物的種類;是否接受中醫治療。②隨訪資料：是否接受化療，采用何種化療方案;是否接受放療;是否接受靶向治療，采用靶向治療藥物的種類;是否接受中醫藥治療。（4）結局數據：是否死亡，死亡原因，是否存在競爭死亡風險。對所有病人進行定期隨訪（包括嘉禾病歷系統隨訪及電話隨訪），以死亡作為觀察終點。所有未死亡病人在研究時間截止時行電話隨訪，無法隨訪（含電話無法接通或病人家屬不能配合者）的病人記為失訪。中西醫結合治療NSCLC隊列設計技術路線見圖1。

1.2?數據錄入及質量控制

研究數據均由我院腫瘤中心醫師或腫瘤專業二年級以上研究生錄入，錄入人員均接受數據錄入系統操作培訓，并規定腫瘤分期、治療方案及療效評定標準。初始數據錄入完成后由數據質控人員重新查閱嘉禾電子病歷系統及惠僑檢驗報告系統檢查數據是否出現錯漏，數據質控完成后反饋給研究者并要求相關錄入人員進行數據修正及說明;數據導出后根據EXCEL表中結果分析數據，查找異常值及缺失值進行二次質控。將以上標準化臨床數據錄入至我院腫瘤中心的隨訪數據庫（嗵嗵E研，數據庫類型為mysql，北京易康醫療科技有限公司，www.s.ttdoc.com）。

1.3?療效預測模型的建立

所有數據使用易侕統計軟件（www.empowerstats.com，X&Y solutions，nc. Boston MA）和R語言（http：//www.R-project.org）進行處理。剔除部分缺失數據后，將各變量進行單因素Logistic分析。總生存時間（OS）為確診至死亡的時間。失訪者以最后一次隨訪時間截轉;首次入院后不能配合隨訪者則為刪失。生存率計算采用壽命表法，以Kaplan-Meier評價OS和中位生存期。不同方案間的療效比較采用Log Rank檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。將單因素分析中P<0.2的變量納入多元回歸分析[6]，篩選影響預后的獨立危險因素。將多因素分析中P<0.05的變量納入預測模型制作列線圖。建立預測模型的流程：①檢查多因素分析篩選的變量中是否有連續性變量，軟件模塊自動采用多變量分數多項式方法確定每個連續性變量是否要添加多次項，并自動篩除不必要的自變量，輸出MFP方法得到的模型;②建立全自變量的預測模型;③運用逐步回歸篩選自變量建立簡化的模型;④定義自助法次數為500，采用重復抽樣的方法，產生500個新樣本，分別構建回歸模型，計算每個自變量的回歸系數的均值。模型建立后通過受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估預測區分度，用擬合優度檢驗法檢驗模型校準度。

2?結?果

2.1?單因素分析及多元回歸分析

由于EGFR基因突變病人有可選擇的靶向藥物，不論是腺癌病人還是鱗癌病人都可能有OS的獲益[7-10]，兩者存在交互，因此，作者在對基因突變情況進行多元回歸分析時，不調整靶向治療情況;而在分析靶向治療情況時，不調整基因突變情況。多元回歸分析顯示，在調整了化療、靶向治療、放療等因素后，接受中醫藥治療依然能降低26%的死亡風險（HR=0.74，95%CI=0.57～0.95，P<0.05），表明中西醫結合治療NSCLC可以延長病人生存期。見表1。

2.2?預測模型

將多元回歸分析所篩選的變量數據錄入軟件初步構建預測模型，以75%的數據用于建模，25%的數據用于驗證，并進行500次重采樣，得到的全自變量列線圖見圖2。由圖2可知，模型保留了性別、KPS評分、中醫癥狀評分、中醫藥治療、放療、靶向治療等6個變量作為預測指標。軟件所得預測模型ROC曲線及校準曲線見圖3。由圖3可知，調整后的模型可以預測17.27個月的生存期，曲線下面積（AUC）為0.659，預測的區分度屬于中等，當觀察到的事件發生率<70%時，黑線在紅色參考線上面，低估了風險，且截距大于0.8，校準度一般。

3?討?論

中國的肺癌發病率高于發達國家，中國女性肺癌的發病率高于歐洲國家的女性[1]。研究顯示，由于我國女性吸煙人數還沒有達到高峰期，故我國女性肺癌的發病率相較于發達國家還有可能繼續增加[11-12]。

2019年1月，國家癌癥中心發布的最新一期全國癌癥統計數據顯示，全國惡性腫瘤估計新發病例數392.9萬，平均每天超過1萬人被確診為癌癥，其中肺癌男性發病人數為52萬，女性為26.7萬[13]。

我中心主要接診廣東省的病人，基線資料中男女比例為2.34∶1，該比例與全國癌癥統計數據接近。

本研究初步單因素分析顯示，手術及化療對于晚期NSCLC病人盡管有一定的保護作用，但差異無統計學意義，因此沒有被納入預測模型中。由本文結果可知，女性的死亡風險低于男性，這是由于女性病人EGFR基因突變情況多于男性[14]，可采用的有效治療藥物較多[15-21]，所以性別被納入預測模型。本文結果顯示，有機會接受靶向治療的病人死亡風險降低31%，與不能接受靶向治療的病人相比差異有顯著性，進一步確認了靶向藥物治療的有效性，故在預測模型中也將靶向治療情況作為預測因子。在列線圖的構建中，KPS評分及中醫癥狀評分都被軟件自動篩選出來成為預測因子。因此在臨床工作中，評估病人的一般體力情況及伴隨癥狀非常重要，這也與臨床工作中根據功能狀態評分評估是否適宜使用化療藥物一致。本研究中的中醫癥狀評分被納入到模型中，也證明病人的癥狀與預后相關。中醫癥狀評分具有預測病人生存情況的潛力，中醫癥狀評分越高，病人的死亡風險越高，中醫癥狀評分每增加1分，病人的死亡風險就增加2.8%。中醫藥治療是NSCLC的保護因素，能降低26%的死亡風險，被納入到預測模型中。本研究結果證明了中醫藥治療的有效性，說明中醫藥協同西醫治療能夠為晚期NSCLC病人帶來更好的生存獲益，這與現有的臨床研究結果相近[22-24]。雖然中醫證型在預測病人死亡風險中沒有統計學差異，但多因素分析結果顯示痰熱阻肺證相較于肺脾氣虛證增加了15%的死亡風險，其原因在于痰熱阻肺型NSCLC病人臨床多伴有腦轉移的情況[25]，臨床綜合治療效果有限，病人預后不佳[26-27]。

在大數據時代的背景下，建立臨床資料數據庫，構建預測模型供臨床醫生參考，可使醫生對來診病人的病情有大致的評估。但是本研究尚存在以下不足：①由于數據平臺和規模的限制，本研究為單中心研究，所有病人均來源于廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心，病人來源單一容易使預測模型受到地域差異、經濟文化水平差異等因素的影響，可能對預測模型的預測能力及所采納的參考變量產生影響;②本研究數據錄入、隨訪及質控均由我中心人員完成，可能存在部分癥狀評分錄入受到主觀影響的情況，從而使列線圖變量的界值產生偏差;③由于隨訪時間有限，可能有潛在的影響因素還沒有顯現出來。另外，需要說明的是，晚期肺癌的治療已經迎來了免疫治療[28-29]，但是由于相關的基因檢測和免疫藥物治療在我國開展較晚，病人的程序性死亡受體-配體1（PD-L1）表達水平、腫瘤突變負荷（TMB）以及免疫藥物使用等數據還沒有納入本次研究。

綜上所述，本研究初步建立了中西醫結合治療晚期NSCLC的早期預測模型，這是一次開創性的探索，該模型可以預測17.27個月的生存期，AUC為0.654，可供臨床醫師研究參考。但模型的區分度屬中等水平，說明尚存在部分變量需要完善。在今后的數據采集過程中，我們可以進一步優化檢驗和影像學系統，擴充表單采集信息，使病人的數據更加完整。并可通過前瞻性隊列的數據進一步完善預測模型，使中醫藥緊跟現代醫學發展的趨勢，充分發揮中西醫結合治療的優勢，惠及更多的病人。

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