含多西他賽聯合化療對癌癥病人胰島β細胞功能影響

匡弢 張彥 崔娟娟

[摘要]?目的?觀察胰島功能正常的惡性腫瘤病人接受以多西他賽為基礎的聯合方案化療后，胰島β細胞功能的變化。

方法?糖代謝正常的惡性腫瘤病人52例，應用以多西他賽為基礎的聯合方案化療，觀察化療期間以及化療結束后1月病人空腹血糖、空腹血胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數、C肽釋放試驗的變化。

結果?接受4周期化療后，病人空腹血糖、FINS以及胰島素抵抗指數較化療前及化療后1個月升高，差異有統計學意義（F=8.041～10.486，P<0.05）;C肽釋放試驗異常23例。化療結束后1個月，病人空腹血糖、FINS以及胰島素抵抗指數與化療前比較差異無統計學意義（P>0.05），C肽釋放試驗仍有9例未恢復正常。

結論?以多西他賽為基礎的聯合化療可損傷胰島β細胞，且影響血糖代謝。

[關鍵詞]?多西他賽;抗腫瘤聯合化療方案;腫瘤;糖代謝;胰島素分泌細胞

[中圖分類號]?R587.1;R739.9

[文獻標志碼]?A

[文章編號]??2096-5532（2019）06-0648-04

doi：10.11712/jms201906005

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

INFLUENCE OF DOCETAXEL-BASED COMBINED CHEMOTHERAPY ON THE FUNCTION OF PANCREATIC β CELLS IN PATIENTS WITH MALIGNANT TUMOR

KUANG Tao， ZHANG Yan， CUI Juanjuan

（Department of Oncology， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the change in the function of pancreatic β cells after docetaxel-based combined chemotherapy in patients with malignant tumor who have normal pancreatic islet function before chemotherapy.

Methods A total of 52 patients with malignant tumors and normal glucose metabolism were enrolled and treated with docetaxel-based combined chemotherapy. Fasting blood glucose， fasting insulin， insulin resistance index， and C-peptide release test results were observed during chemotherapy and at 1 month after chemotherapy.

Results Fasting blood glucose， fasting insulin， and insulin resistance index after 4 cycles of chemotherapy were significantly higher than those before chemotherapy and at 1 month after chemotherapy （F=8.041-10.486，P<0.05）， and 23 patients had abnormal results of the C-peptide release test. There were no significant changes in fasting blood glucose， fasting insulin， and insulin resistance index from before chemotherapy to 1 month after chemotherapy （P>0.05）， and 9 patients still had abnormal results of the C-peptide release test.

Conclusion Docetaxel-based combined che-

motherapy can damage pancreatic β cells and affect blood glucose metabolism.

[KEY WORDS] docetaxel; antineoplastic combined chemotherapy protocols;?neoplasms; glucose metabolism; insulin-secreting cells

2003年，美國國立癌癥研究所（NCI）首次將血糖作為化療毒副作用評價指標之一，并將其列入新版《常見不良事件評價標準》[1]，隨后惡性腫瘤病人化療期糖代謝紊亂引起關注。多西他賽（Toceta-

xel）在惡性腫瘤的化療中占有重要的地位，常見的不良反應有骨髓抑制、血管神經性水腫、體液潴留等。目前針對多西他賽化療期間致惡性腫瘤病人糖代謝紊亂，以及對胰島β細胞影響文獻報道較少。本文研究對接受以多西他賽為基礎的聯合化療的惡性腫瘤病人的糖代謝情況進行前瞻性研究，探討含多西他賽的聯合化療對惡性腫瘤病人胰島β細胞功能的影響。現將結果報告如下。

1?資料和方法

1.1?一般資料

2015年10月—2017年6月，選取青島大學附屬醫院腫瘤科收治的初治惡性腫瘤病人65例，符合以下條件：①病理確診為初治惡性腫瘤病人（既往未接受過化療、介入、放療、免疫治療等任何抗腫瘤治療），化療前行糖化血紅蛋白、C肽釋放試驗結果為正常，普通型，且空腹血糖（FBG）、空腹血胰島素（FINS）均在在正常范圍;

②年齡≤70歲，Karnofsky評分≥80分，病人體質量指數（BMI）在正常范圍內（18.5～24.9 kg/m2），血壓及肝腎功能指標均在正常范圍內，且無感染癥狀，體溫、白細胞均在正常參數值范圍內;③一級親屬沒有糖尿病病人，接受化療前無糖尿病、高血壓史;④不伴有出血或梗阻等急需急診處理的并發癥，預計入組病人的生存期超過半年;⑤接受C肽釋放試驗前無長期使用影響胰島素抵抗的藥物史（包括噻嗪類利尿藥、呋塞米、糖皮質激素、口服避孕藥、阿司匹林、氟哌啶醇、三環類抗抑郁藥、β受體阻滯劑）;⑥知情同意。排除標準：①化療藥物過敏或代謝障礙者;②肝癌、胰腺癌，或者合并肝臟、胰腺轉移惡性腫瘤病人;③預計生存期不超過半年，惡病質病人;④曾經長期接受全身糖皮質激素治療者;⑤合并可能引起消化系統功能紊亂、營養障礙的胃腸功能性疾病（伴有吞咽困難、活動性消化潰瘍、腸不完全梗阻、消化道活動性出血、穿孔）。退出標準：①入組病人有權利在任何時間以任何原因退出該研究，并不影響其余相關治療和隨訪，并記錄病人退出研究的具體原因和時間;②病情進展，或出現嚴重的化療不良反應及毒副作用，不宜繼續接受化療;③病情進展需要長期大劑量使用影響血糖及胰島素分泌的藥物（包括噻嗪類利尿藥、呋塞米、糖皮質激素、口服避孕藥、阿司匹林、氟哌啶醇、三環類抗抑郁藥、β受體阻滯劑）;④拒絕繼續接受治療，或因不良反應停止化療超過2周。

1.2?化療方法

所有病人均接受以多西他賽為基礎的聯合化療，有52例病人完成相關數據采集，有13例病人退出試驗（5例病人未完成化療，4例病人未完成糖代謝相關數據采集，4例病人失訪）。52例病人中37例接受TP方案化療：多西他賽75 mg/m2 第1天+順鉑75 mg/m2 第1、2天;9例接受TLF方案化療：多西他賽75 mg/m2 第1天 +亞葉酸鈣200 mg/m2 第1～5天+氟尿嘧啶 0.75?g第1～5天;6例接受TCF方案化療：多西他賽75 mg/m2 第1天+順鉑75 mg/ m2 第1、2天+氟尿嘧啶 0.75 g第1～5天。以3周為一個化療周期，化療4周期;使用多西他賽前1 d開始給予地塞米松7.5 mg （早晚各1次），第1～3天預處理。所有病人化療期間給予托烷司瓊5 mg/d止吐治療。

1.3?檢查指標及方法

所有入組病人在化療前、化療4個周期后、化療結束后1月，均行FBG、FINS、胰島素抵抗指數（IRI）檢測及口服糖耐量試驗（OGTT試驗）、C肽釋放試驗。入組病人均在入院后當天晚上開始禁食12 h后，采集空腹靜脈血，檢測FBG、FINS以及基礎C肽;之后口服75 g葡萄糖，分別于口服葡萄糖1、2、3 h后采血測C肽值。FBG的正常參考范圍為3.90～6.16 mmol/L，FINS的正常參考范圍2.6～24.9 mU/L。

1.4?結果分析

根據C肽釋放試驗結果分組。普通型：C肽基礎值正常，峰值出現在口服葡萄糖后60 min內，并且峰值為基礎值3倍或以上;峰值延遲型：C肽基礎值正常，峰值出現在口服葡萄糖后120～180 min，峰值為基礎值3倍或以上;峰值低反應型：C肽基礎值正常，峰值為基礎值3倍以下;無峰值型：基礎以及口服葡萄糖后的C肽值均呈低平線。應用公式計算IRI：IRI=ln[（FBG×FINS）/22.5]。IRI>1.0為胰島素抵抗陽性[2]。根據1999年WHO標準，糖尿病定義為FBG≥7.0 mmol/L;胰島β細胞功能受損定義為FBG 6.12～6.99 mmol/L。

1.5?統計學分析

運用SPSS 19.0軟件進行統計學處理，計量資料結果以±s形式表示，多組數據間比較采用重復測量設計的方差分析，兩兩比較采用SNK法;等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2?結?果

2.1?完成C肽釋放試驗的惡性腫瘤病人一般資料

完成C肽釋放試驗的惡性腫瘤病人52例中，男29例，女23例;年齡為47～75歲，中位年齡為61歲。其中頭頸部腫瘤5例，肺癌15例，食管癌4例，胃癌12例，直腸癌8例，宮頸癌8例。東部協作組（ECOG）評分0～2分，病理分期Ⅱ～Ⅳ期。

2.2?惡性腫瘤病人化療前后FBG水平比較

接受4周期聯合化療后病人的FBG水平高于化療前和化療后1個月，差異有顯著性（F=8.041，q=5.670、2.927，P<0.05）;化療后1個月病人FBG水平和化療前比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3?惡性腫瘤病人化療前后胰島素水平比較

完成胰島素檢測的52例惡性腫瘤病人中，排除化療前FINS高于正常參考范圍病人2例，其余50例化療前后FINS水平見表1。接受4周期聯合化療后，惡性腫瘤病人FINS水平明顯高于化療前及化療后1個月，差異有顯著意義（F=10.486，q=5.854、5.326，P<0.05）;化療結束1個月 FINS水平與化療前比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.4?惡性腫瘤病人化療前后IRI比較

在4周期化療后， 50例病人中有13例存在胰島素抵抗狀態;化療結束后隨訪1月，仍有9例存在胰島素抵抗狀態。接受4周期聯合化療后，病人IRI水平明顯高于化療前及化療后1個月，差異有顯著性（F=15.945，q=7.673、5.755，P<0.05）;化療結束1個月IRI與化療前比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.5?惡性腫瘤病人化療前后C肽釋放試驗結果的比較

本文52例惡性腫瘤病人化療前C肽釋放試驗曲線均為普通型，提示胰島功能正常。化療前、4周期化療后、化療后1個月，惡性腫瘤病人C肽釋放試驗結果比較，差異均有顯著性（Hc=31.755，P<0.05）。4周期化療后，52例惡性腫瘤病人C肽釋放試驗曲線結果為峰值延遲型13例，峰值低反應型8例，無峰值型2例，化療前后胰島功能狀態比較差異有顯著性（Z=5.36、3.08，P<0.05）。化療后隨訪1月后， C肽釋放試驗曲線結果為峰值延遲型5例，峰值低反應型2例，無峰值型2例。隨訪1月后，胰島功能漸恢復至化療前狀態（P>0.05）。23例病人存在胰島β細胞功能受損，其中有13例病人（9例接受TP方案，1例接受TLF方案，3例接受TCF方案化療）表現為峰值延遲型，8例病人（5例接受TP方案化療，3例接受TLF方案化療）胰島功能明顯受損，2例病人（接受TCF方案化療）胰島功能趨向衰竭。化療結束后隨訪1月，復查C肽釋放試驗，該23例胰島功能受損病人中有15例恢復正常，5例仍表現為早期胰島素抵抗，2例病人胰島功能明顯受損、趨向衰竭。

3?討?論

近幾年隨著惡性腫瘤病人生存期延長，治療相關性不良反應受到越來越多關注。化療為惡性腫瘤尤其是中晚期腫瘤病人的主要治療手段之一。臨床研究顯示，無基礎糖尿病的惡性腫瘤病人接受化療后，可發生糖代謝紊亂，甚至誘發糖尿病[3]。而合并糖尿病的惡性腫瘤病人接受化療后，極易發生糖尿病急性并發癥，從而降低治療的依從性，影響病人遠期生存率以及生活質量[4]。動物實驗結果顯示，化療藥物可以影響大鼠糖代謝[5-6]。FALKSON等[7]研究顯示，195例已緩解的乳癌病人化療過程中化療誘發糖代謝紊亂的發生率為8.5%。周寧等[8]觀察250例女性乳癌術后病人，發現以紫杉類為主的化療方案更易引起血糖升高。HOTTA等[9]觀察發現，Ⅲ期結直腸癌病人化療3個療程后，更易出現糖耐量異常。其他臨床觀察也發現血糖異常多發生于多療程大劑量化療后[10-13]。

人體內C肽由胰島素原裂解產生，與胰島素共同存在于同一顆粒囊內，以等分子方式分泌;在體內C肽與胰島素分泌的峰值曲線相同，故C肽可用于判斷胰島β細胞功能。同時，C肽與胰島素結構不同，二者無交叉免疫原性，C肽測定在已使用胰島素或體內已產生胰島素抗體的病人更具優勢，所以C肽檢測對于內源性胰島素的分泌能力評價更具有價值。OGTT檢查結果顯示，C肽釋放曲線為普通型，提示胰島功能正常;延遲型則提示早期胰島素抵抗;低反應型主要是分泌峰值降低，而基礎C肽水平尚正常，說明胰島β細胞儲備功能受損明顯;無反應型提示胰島β細胞功能受損明顯，趨向衰竭[14]。本文通過檢測FBG、FINS及C肽釋放試驗等，觀察惡性腫瘤病人接受以多西他賽為基礎的聯合化療4周期以及化療結束后1月胰島功能的變化，全面評估以多西他賽為基礎的聯合化療對惡性腫瘤病人糖代謝的影響。結果顯示，惡性腫瘤病人化療后糖代謝發生變化，表現為FBG或FINS升高，IRI增加;結合C肽釋放試驗有23例病人存在胰島β細胞功能受損，其中有13例病人為延遲型，提示化療對胰島功能的損傷主要表現為早期胰島素抵抗。化療結束后隨訪1月，復查C肽釋放試驗，結果提示在化療期間23例胰島功能受損的病人中，有15例恢復正常，5例仍表現為早期的胰島素抵抗，2例胰島功能明顯受損、趨向衰竭病人沒有恢復。這些病人胰島β細胞功能最終能否完全恢復至化療前狀態，有待繼續隨訪。

以多西他賽為基礎的聯合化療對胰島β細胞功能的影響，考慮與以下因素有關。①多西他賽作用于細胞的微絲、微管系統，在抗腫瘤的同時可以影響胰島β細胞分泌與釋放胰島素，從而引起血糖升

高[8]。②接受多西他賽化療期間，需要短期使用地塞米松預處理以減輕化療副作用，因糖耐量正常的病人短期使用糖皮質激素后發展為糖尿病并不常見[15]，糖尿病的發生可能與糖皮質激素的長期使用有關[16-17]，目前尚不清楚糖皮質激素對胰島β細胞功能的影響。本文研究中化療期間C肽釋放曲線出現異常的病人，接受地塞米松的中位累積劑量為225 mg，該劑量的糖皮質激素對人體血糖的代謝有一定的影響，但對于胰島細胞分泌功能是否有影響，目前尚不清楚。③文獻報道順鉑可以影響血糖代謝[11，18]，多出現在反復長療程大劑量化療后。本文病人平均接受4周期含順鉑方案化療，中位累積劑量480 mg，順鉑聯合多西他賽化療是否更易使病人胰島β細胞功能發生變化，尚需進一步分析。

綜上所述，以多西他賽為基礎的聯合化療對惡性腫瘤病人的胰島功能有影響，并且在化療結束隨訪1月有部分病人仍不能夠恢復。惡性腫瘤病人化療結束后胰島功能的損傷能否最終恢復正常，多久恢復正常，需要進一步研究。化療對惡性腫瘤病人血糖的影響應引起臨床的重視。

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