針灸抗腫瘤機制研究進展

楊新月 徐小茹 王之虹

摘要 通過分析針灸防治腫瘤的實驗研究文獻，歸納總結近15年針灸抗腫瘤的實驗研究，從不同角度探討針灸抗腫瘤機制以及針灸抗腫瘤機制研究中仍然存在的問題，為進一步的深入研究提供依據。通過計算機對中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WF）和維普數據庫中針灸抗腫瘤實驗研究的相關文獻進行檢索和整理，共納入相關文獻22篇。現有的實驗研究主要有針灸改善免疫功能、針灸拮抗腫瘤的基因突變、針灸加快腫瘤細胞凋亡、針灸延緩腫瘤細胞的生長等方面。目前的針灸抗腫瘤機制主要從針灸改善免疫功能、針灸拮抗腫瘤的基因突變、針灸加快腫瘤細胞的凋亡、針灸延緩腫瘤細胞的生長等方面進行研究。

關鍵詞 針灸;腫瘤;機制;免疫功能;拮抗突變;細胞凋亡;腫瘤壞死因子;細胞周期

Abstract This paper summarized the experimental research of acupuncture and moxibustion on anti-tumor in recent 15 years by analyzing the literature of experimental research on acupuncture and moxibustion in preventing and treating tumor，and probed into the mechanism of acupuncture and moxibustion anti-tumor from different aspects.At the same time，the existing problems in the study of anti-tumor mechanism of acupuncture and moxibustion were discussed in order to provide the basis for further study.22 relevant papers were collected from CNKI，Wanfang Data Knowledge Service Platform（WF）and VIP Citation Databases for the analysis of experimental research on acupuncture and moxibustion therapy.According to the literatures searched，the existing experimental studies mainly include acupuncture and moxibustion to improve immune function，acupuncture and moxibustion to antagonize gene mutation of neoplasm，acupuncture and moxibustion promote the decay of tumor cells，acupuncture and moxibustion to delay the growth of tumor cells，etc.The mechanism of acupuncture and moxibustion against tumor mainly includes improving immune function，antagonizing gene mutation of tumor，accelerating apoptosis of tumor cells and delaying the growth of tumor cells by acupuncture and moxibustion.

Key Words Acupuncture; Tumor; Mechanism; Immunologic function; Antagonistic mutation; Apoptosis; Tumor necrosis factor; Cell cycle

中圖分類號：R245文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.060

腫瘤是嚴重威脅人類身心健康的一類疾病。目前，全世界腫瘤的發病率和死亡率不斷攀升，其治療方法包括手術、放療、化療、免疫治療、生物治療等，而目前提倡綜合治療，即在原有傳統治療方法上運用針灸、中藥、心理治療等其他療法，而針灸在防治腫瘤方面具有極大的優勢，作為抗腫瘤輔助治療手段，具有作用廣泛、安全有效、實用易操作的特點[1]。但目前對于針灸防治腫瘤的機制研究總結歸納較少，我們通過對近些年來針灸抗腫瘤的機制研究進行歸納分析，為針灸抗腫瘤提供更科學的依據，為針灸抗腫瘤的廣泛應用提供堅實基礎。

1 針灸調節免疫功能

1.1 針灸對腫瘤免疫抑制的調節作用

人體的免疫系統具有免疫監視、防御和調控作用。惡性腫瘤為逃避免疫系統的作用，常常產生或分泌一些免疫抑制物質，以期腫瘤細胞的正常生長和增殖。針灸具有良好的雙向調節作用，可明顯改善免疫功能[2]。裴建[3]研究表明，艾灸療法產生的信號，可以導致大腦皮質IL-1、IL-2、IL-6mRNA的改變，導致相應的和免疫抑制效應相關的特異蛋白表達，從而作用在免疫靶細胞所引起的相關細胞因子表達的改變，尤其是腫瘤免疫相關最重要的調節因子IL-2和IL-2Rα、β、γ各亞基以及IL-2R介導的信號轉路途徑中的表達，進而調整免疫網絡，正向調節腫瘤免疫抑制狀態。研究表明，針灸調節腫瘤免疫抑制效應可能與下調荷瘤小鼠脾淋巴細胞Foxp3mRNA、Stat5amRNA、Stat5bmRNA表達及胸腺Foxp3mRNA表達有關[4]。

1.2 針灸調節細胞免疫

細胞免疫是人體自身免疫機制中的主要免疫反應，T細胞和NK細胞參與免疫過程，巨噬細胞也共同發揮作用[5]，惡性腫瘤患者自身的免疫功能較弱，與T細胞、NK細胞、巨噬細胞等在免疫過程中發揮主導作用的細胞和其亞群的比例和數量失調有關，而針灸可以減輕或者拮抗藥物對免疫細胞的破壞作用，在一定程度上可以調節細胞免疫。

Johnston等[6]總結了目前對針灸機制的科學認識，回顧了NK細胞與針灸的關系，提出了“針灸免疫增強假說”，NK細胞激活細胞因子，參與特定的NK細胞受體，內源性增強抗癌免疫功能。吳濱等[7]探討針刺在調節細胞免疫功能中的作用，觀察針刺治療對T淋巴細胞亞群（CD3-、CD4）水平的影響和惡性腫瘤患者外周血中CD8、可溶性白細胞介素-2受體（sIL-2R）和β-內啡肽（β-EP）。結果表明，β-EP通過增加T淋巴細胞亞群、降低sIL-2R而增強患者的免疫功能，這種作用可能是通過阿片受體介導的。上述結果表明通過這種方式針灸療法可以提高患者的細胞免疫功能，提高人體的抗癌功能。閆亞南[8]研究發現直接灸和隔姜灸肝腧穴均可以提高CD3+和CD4+T細胞的水平，使細胞毒性CD8+T細胞的水平下降，促使CD4+/CD8+的比值接近正常范圍，改善機體的免疫狀態。

1.3 針灸對體液免疫的調節作用

機體的抗腫瘤免疫過程中，體液免疫起著重要作用[5]，針灸可以調節腫瘤患者的體液免疫功能，主要是對腫瘤患者體內免疫球蛋白的調節。

通過對肺癌手術患者進行針刺改善免疫功能的研究發現，針藥組患者和全麻組患者IgG，IgA在術前及術后第2次化療前雖然均在正常值范圍之內，但針藥組患者在術后第2次化療前IgG，IgA均比術前有明顯提高[9]。說明針刺能提高患者的免疫功能。賴敏等[10]采用Walker-256細胞株復制種植性Wister大鼠肝癌、胃癌、皮下瘤模型研究針刺治療腫瘤的效應及作用機制，研究發現電針組腫瘤體積顯著低于其模型組（P<0.01）.針刺組外周血IgG、IgM、C3水平較其模型組顯著增高（P<0.05，P<0.01），與模型組比較，IgA、C4水平增高不明顯（P>0.05）。通過研究可以證明電針“足三里”“合谷”“三陰交”能提高大鼠Walker-256肝癌、胃癌、皮下瘤的免疫功能，抑制其腫瘤的生長。

1.4 針灸調節細胞因子

細胞因子是生物體內的一大類內源分子，由內外環境刺激機體時產生，在機體的免疫應答過程中充當效應分子，機體免疫的過程中不僅在免疫系統內部進行信息傳遞，而且在免疫系統和其他系統之間進行信息傳遞。針灸通過對腫瘤免疫相關的細胞因子進行調節，增加機體的免疫功能，進而提高機體的抗腫瘤功能。裴文婭[11]對非小細胞肺癌患者的研究發現，火針四花穴升高非小細胞肺癌患者血清中IFN-γ水平，降低IL-4水平，從而調節Th1/Th2平衡，同時降低MMP-9/，TIMP-1水平，調節MMPs/TIMPs平衡，從而抑制腫瘤的侵襲轉移。白細胞介素-2是一種重要的免疫調節劑，它對于增強免疫細胞活性，誘導LAK細胞，調節T、B細胞效應有著重要的作用。卞鏑[12]研究發現，針刺治療可以改善癌痛患者的淋巴細胞免疫功能低下，可以直接或者間接治療腫瘤患者的癌性疼痛，針刺可以調節白細胞介素-2和白細胞介素-2受體的陽性表達率，同時促進β-內啡肽的合成與分泌。細胞免疫功能的正向調節可能改善患者癌性疼痛的陣痛起效時間和持續時間，并且改善患者的生命質量。研究發現，針刺膻”、雙側足三里、雙側太沖可通過調節乳腺組織中血管內皮生成因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）表達來達到治療目的[13]。

2 針灸拮抗腫瘤的基因突變

腫瘤的發生常與相關的基因突變有關[14]，這些相關的突變基因可以引起其編碼的蛋白質的結構或數量的改變，相關基因本有的功能喪失。針灸具有抑制腫瘤生長的作用，可通過影響抗腫瘤藥物在體內的分布，延長藥物作用時間而增加抑瘤作用[15]。張世敏等[16]通過對鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗，染色體畸變試驗表明針刺足三里、艾灸關元穴，具有良好的抗突變作用。

γ-谷胺酰轉肽酶（γ-GT）是催化谷胱甘肽和相關分子發揮轉肽作用和水解作用的關鍵酶，參與生物轉化、核酸代謝和腫瘤形成[17-18]。而且血清中γ-GT水平是氧化應激的重要生物標志物，與細胞外組織微環境的炎性反應有關[19]。刁燦陽[20]通過研究艾灸對HCC癌前病變大鼠相關凋亡基因的影響，發現HCC癌前病變大鼠通過針灸治療在中晚期體質量有較明顯的增加作用，γ-GT和GST在血中的活性通過艾灸的作用明顯降低;相關凋亡基因C-myc和N-ras、突變型p53和Bcl-2的異常表達也明顯減少。

3 針灸加快腫瘤細胞的凋亡

3.1 針灸調控腫瘤凋亡相關基因

腫瘤的發生，是機體細胞增殖和分化的異常，也是細胞凋亡的異常。異常的調控基因和異常的細胞凋亡過程在一定程度上使得細胞的生態平衡紊亂，進而促進了腫瘤的發生和發展。癌基因有兩類：一類反轉錄病毒的基因組中攜帶的可使宿主細胞癌變的基因，稱為病毒癌基因;另一類原癌基因，是存在于動物基因組中的癌基因，也稱為細胞癌基因[21]。凋亡機制的改變與腫瘤的發生相關，在細胞的凋亡過程中癌基因和抑癌基因共同發揮作用。Bcl-2是一種癌基因，在肺癌細胞中大量表達，而p53作為抑癌基因，野生型p53基因有明顯的抑癌作用，可以明顯減緩細胞向惡性的轉化，但是突變的p53基因則不具有顯著的抑癌作用，不能減緩細胞的惡性轉化。成澤東和陳以國[22]通過對針刺聯合紫杉醇對Lewis肺癌小鼠的治療，表明針刺、紫杉醇、針刺聯合紫杉醇均可降低肺癌組織中Bcl-2蛋白表達，而針刺聯合紫杉醇作用最明顯，說明針藥聯合可協同降低Bcl-2蛋白表達。

3.2 針灸調控腫瘤壞死因子

細胞凋亡是正常生物機體的一種基本生物學現象，在生物體進化、內環境穩定及多系統發育中與細胞增殖、分化和衰老起著互補與平衡的作用。Fas是一種細胞表面受體，屬于腫瘤壞死家族。李巖等[24]研究發現針灸后的大鼠“針灸血清”可以促進乳腺癌MCF-7細胞的凋亡，其作用過程可能是針灸腧穴后，機體進行內在調節，促進血清中fas的表達，從而加速乳腺癌MCF7細胞凋亡，進而抑制腫瘤細胞的生長。張書卿等[25]研究發現，順鉑聯合針灸治療能夠明顯降低晚期肺癌患者的血清CSF、TNF-α與IL-2水平，可提高患者的免疫功能和臨床療效。

4 針灸減緩腫瘤細胞生長

4.1 針灸影響腫瘤細胞的生長周期

細胞的生長周期是細胞生命活動的基本過程，指的是從細胞的分裂結束開始直到下一次細胞分裂結束為止的整個過程[23]。細胞周期的2個主要事件，一個是DNA合成，另一個是細胞分裂。李巖等[24]等通過觀察針灸對乳腺癌細胞凋亡及細胞周期的影響，發現同正常的對照組進行比較，MCF7細胞的S期百分率明顯降低，G2M期百分率也明顯降低，說明針灸血清能抑制乳腺癌MCF7細胞生長。針灸可以調節這種不正常的細胞周期狀態，加速G1期細胞向S期細胞、G2期細胞向M期細胞的轉化，從而提高機體細胞抗損傷能力和修復能力[26]。

4.2 針灸改變腫瘤細胞的細胞核蛋白

增殖細胞核抗原（PCNA）一種多聚酶輔助蛋白，存在于細胞核內，此蛋白的合成和表達都與細胞的增殖密切相關[27]，此蛋白的表達水平是可以反映細胞增殖的一種重要指標。實驗發現大量的棕黃色染色的PCNA是蛋白存在于模型細胞核內，艾灸組PCNA的陽性細胞卻減少，表明艾灸作用于腫瘤細胞的機制可能與細胞核內蛋白PCNA相關[28]。

4.3 針灸有助于減少自由基和加強機體的抗氧化功能

自由基指游離存在，帶有不成對電子的分子、原子或離子[29]，自由基在機體代謝過程中通過氧化還原反應而產生，機體自由基生成過多，或者清除下降時，過多的自由基通過誘發生物膜內不飽和脂肪酸過氧化，進而導致脂質的過氧化反應，在機體的酶促反應過程中導致體內生物膜的變性及生物蛋白的變性，導致腫瘤等多種疾病的發生和發展。施茵[30]試驗表明針灸能提高荷瘤小鼠的紅細胞超氧化物歧化酶（SOD）活性，進而增強集體的抗瘤能力。

5 小結

針灸抗腫瘤機制的研究主要是在針灸改善免疫功能，針灸拮抗腫瘤的基因突變，針灸加快腫瘤細胞的凋亡，針灸延緩腫瘤細胞的生長等方面。隨著現代分子生物學，細胞學，基因組學等學科和現代技術手段的發展，針灸抗腫瘤的機制研究不斷出現新思路。針灸抗腫瘤的機制研究也從免疫調節機制逐步涉及到細胞和基因水平。目前的實驗研究依然存在很多不足，從檢索的文獻來看，大部分的機制研究仍然集中在免疫功能的機制研究，細胞水平，分子水平，基因水平雖有涉及，但是研究較少且不深入，而且實驗依然以針灸對腫瘤的量效研究為主，很少有對腫瘤內在機制、通路的探討與研究。在針灸治療腫瘤的選穴上缺乏規范性，選穴多以臨床經驗或提高機體免疫的穴位，即為提高人體正氣的穴位為主，較少考慮整體臟腑辨證取穴。因此，在今后的研究中，應多從信號通路等方面，利用現代生物學及科學技術，更深層次地探討針灸對腫瘤的效應機制，以便更好地為臨床治療提供理論基礎和系統而規范的治療方案。

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（2018-05-05收稿 責任編輯：楊覺雄）