老年晚期非小細胞肺癌的生存研究及影響因素分析

黃婉怡 趙麗紅 田建輝 徐蔚杰 周蕾 姚逸臨

摘要目的：探討中西醫結合治療對老年晚期非小細胞肺癌患者生存期的影響，確定預后因素和中醫藥治療的優勢人群，為個體化治療方案提供一定的參考依據。方法：回顧性分析2011年1月至2015年12月上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤三科收治的老年晚期非小細胞肺癌住院患者74例，根據治療手段分為化療組19例，中藥組21例，中藥聯合化療組34例。結果：中藥組、化療組和聯合組的中位生存期分別為761、521和769 d，中位疾病無進展生存期分別為239、195和245 d，組間比較差異均無統計學意義（均P>0.05）;3組1年生存率分別為89%、67%和67%，3年生存率分別為27%、16%和37%，5年生存率分別為9%、0%和17%。單因素分析得出中藥靜脈治療≥8療程或口服中藥≥6月（P<0.01，r=0.48）、靶向治療時間≥1年（P<0.01，r=0.33）和并發癥（P<0.01，r=-0.28）為預后影響因素。對靶向和化療進行分層后，仍得出中藥干預為預后因素。多因素分析同樣得出中藥干預（OR=0.09）和靶向治療（OR=0.15）為預后影響的獨立因素。結論：中西醫結合治療可為老年晚期非小細胞肺癌群體帶來獲益。

關鍵詞老年;非小細胞肺癌;中藥;生存分析;回顧性研究

中圖分類號：R734.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.045

世界衛生組織（WHO）發布的數據顯示，中國地區肺癌的發病率和死亡率居各惡性腫瘤之首[1]，臨床上57%以上的肺癌患者確診時已屬晚期，69.10%的患者確診時年齡≥65歲[2]。

目前，老年晚期非小細胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）的主要治療方法為化療和靶向治療[3]。然而，如何在療效、不良反應、經濟負擔與生存獲益之間權衡并確定其治療方案，則存在一定的矛盾和局限性。本研究通過回顧性分析，探討中西醫結合治療對老年晚期NSCLC生存期的影響，確定預后因素及優勢人群，為老年晚期NSCLC的中西醫結合治療提供循證依據。

1資料與方法

1.1一般資料選取2011年1月至2015年12月上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤三科收治的老年晚期NSCLC住院患者，共74例，分為中藥組、化療組和中藥聯合化療組（聯合組）。

分組標準：1）中藥組：未行化療或化療治療1次后出現III度以上骨髓抑制或消化道不良反應，放棄化療，改行中藥治療;中藥治療≥3個月者。2）化療組：一線化療期間未聯合中藥治療，化療結束后行中藥治療<個3月者。3）聯合組：化療同步聯合中藥治療，中藥治療≥3個月者;或一線化療期間未聯合中藥治療，但化療結束后2月內接受中藥治療≥3個月者。

1.2診斷標準

1.2.1西醫診斷標準1）臨床診斷依據《2010年中國肺癌臨床指南》[4]。2）病理診斷依據1999年《新編常見惡性腫瘤診治規范》[5]。3）分期依據2009年國際肺癌研究聯合會（IASLC）修訂的肺癌TNM分期標準。

1.2.2中醫診斷標準按患者首次入院確定的中醫證型，分型標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]和《上海市中醫病證診療規范》[7]，分為氣陰兩虛、肺脾兩虛和脾腎兩虛3種證型。

1.3納入標準1）經細胞學或組織病理學證實為原發性NSCLC。2）年齡≥65歲。3）首次確診屬于IV期者。

1.4排除標準1）病史不完整者。2）僅接受中藥治療，但中藥治療時間<3個月者。3）中藥聯合化療治療，但中藥治療<3個月者。

1.5脫落與剔除標準生存期<3個月者。因為是回顧性分析，因此在納入符合標準的病例后，再去查找生存期。發現患者從確診至死亡日期小于3個月，則剔除病例。

1.6治療方法

1.6.1中藥組根據辨證分型，采用口服湯藥和中成藥靜脈用藥。中藥湯劑選方用藥，結合辨證與辨病。氣陰兩虛證選用益氣養陰、清熱化痰之沙參麥冬湯合生脈飲加減;肺脾氣虛證用益氣健脾、化痰散結之六君子湯加減;脾腎兩虛證用健脾益腎、化痰解毒之四君子湯合二仙湯加減。辨病加用清熱解毒、軟堅化痰的抗癌中藥如石上柏、石見穿、白花蛇舌草、七葉一枝花、山慈菇、夏枯草等。中成藥靜脈用藥選用康艾注射液、華蟾素注射液、艾迪注射液、康萊特注射液、參麥注射液，伴癌性疼痛的出血用巖舒注射液;伴腦轉移用鴉膽子油乳注射液;伴惡性胸腹水用欖香烯乳注射液。

1.6.2化療組采用常規方案（NP、NC、TP、TC、GC、AC、N、A等），PS 0～1分者，予含鉑雙藥化療;PS 2分者予單藥化療。NP方案：長春瑞濱25 mg/m2，d1，d8;順鉑75 mg/m2，d1。NC方案：長春瑞濱25 mg/m2，d1，d8;卡鉑AUC5～6，d1。TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2，d1;順鉑75 mg/m2，d1。TC方案：紫杉醇135～175 mg/m2，d1.卡鉑AUC5～6，dl。GC方案：吉西他濱1000 mg/m2，d1、d8;卡鉑AUC5～6 dl。AC方案：培美曲塞500 mg/m2，dl.卡鉑AUC 5～6，dl。N單藥：長春瑞濱30 mg/m2，d1、d8。A方案：培美曲塞500 mg/m2，d1。化療期間予常規鎮吐、抗過敏等藥物。

1.6.3聯合組化療與口服湯藥和中成藥靜脈用藥聯合使用治療。

1.7觀察指標1）主要指標：中位生存期（median Overall Survival，mOS）、中位疾病無進展生存期（Median Progression Free Survival，mPFS）和1、3、5年生存率。2）次要指標：預后影響因素。3）并發癥評估：采用簡化并發癥評分（Simplified Comorbidity Score，SCS）[89]。

1.8療效判定標準1）上海市患者利用上海疾病預防控制中心腫瘤登記系統進行查詢，外地患者以電話隨訪或病歷記錄隨訪。2）生存期（Overall Survival，OS）：自病理確診日期算起，至病歷或系統記錄死亡、隨訪家屬告知患者死亡的時間，2個時間的差值為生存期，并以天（d）為單位。3）疾病無進展生存期（Progression Free Survival，PFS）：自病理確診日算起，至病歷記錄“疾病發展（PD）”的時間，2個時間的差值為PFS，并以天（d）為單位。4）隨訪結局的判定——完全數據/刪失數據[10]：a.患者死于肺癌，終止時間為其死亡時間，記錄為完全數據;b.患者死于其他與研究疾病無關的原因，其終止時間為死亡時間，記錄該患者為刪失數據（參考《國際疾病分類（ICD10）》）;c.患者存活但中途失訪，則其最后一次訪問時間為終止時間，記錄該患者為刪失數據;d.截至隨訪截止日期，觀察對象仍存活，則終止時間為隨訪截止時間，記錄該患者為刪失數據。5）隨訪截止日期：2016年12月31日。

1.9統計學方法采用SPSS Statistics 21.0統計軟件對數據進行分析。基線資料中，計量資料不符合正態分布，使用KruskalWallis H檢驗。計數資料運用Fisher確切概率。生存分析用KaplanMeier法得出mOS和mPFS。1、3、5年生存率用壽命表法得出。單因素分析采用LogRank檢驗，相關分析用Spearman秩相關系數（r）。相關系數的取值為1～1之間，絕對值越接近1，說明相關性越強，反之亦然。多因素分析采用Logistic回歸，得出比值比（Odds Ratio，OR）。當OR>1時，說明暴露有較高的發病危險性，暴露與疾病之間為正關聯;反之，當OR<1時，說明暴露有保護作用，暴露與疾病之間為負關聯。疾病與暴露聯系越密切，比值比的數值越大。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1基線資料74例老年晚期NSCLC患者，年齡65～87歲，其中男52例，女22例。3組的年齡、病理類型、中醫證型和靶向治療時間經基線比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2生存分析中藥組、化療組和聯合組的mOS分別為761、521和769 d，mPFS分別為239、195和245 d，3組比較差異均無統計學意義（P=0.54，P=0.29，均P>0.05）。見表2。

2.31年、3年、5年生存率中藥組、化療組和聯合組的1年生存率分別為89%、67%和67%，3年生存率分別為27%、16%和37%，5年生存率分別為9%、0%和17%。

2.4預后影響因素分析

2.4.1單因素分析對老年晚期NSCLC患者的臨床特征和治療情況與生存期（OS、PFS）進行單因素分析，發現中藥干預、靶向治療與并發癥為預后（OS）影響因素并具有相關性，且前兩者為PFS的影響因素。年齡、病理類型、中醫證型、化療、放療、家族史和吸煙史則未發現為預后影響因素，但吸煙史與OS具有相關性。見表3。

2.4.2單因素分層分析以靶向治療和化療作為分層因素，同樣得出中藥干預為預后影響因素。見表4。

2.4.3多因素分析經單因素分析，與生存期相關的預后因素納入多因素分析。結果得出中藥干預和靶向治療為影響預后的獨立因素。見表5。

3討論

原發性支氣管肺癌是原發于支氣管黏膜和肺泡壁的惡性腫瘤[11]，可分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，以前者居多[12]。屬中醫學“肺積”“息賁”等范疇，其病因病機與正氣虛邪毒外侵、氣機不暢、痰血搏結密切相關[13]。如《醫宗必讀·積聚》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。

上個世紀70年代，國醫大師劉嘉湘教授首先提出“扶正法”治療肺癌[14]，結合肺喜潤而惡燥的生理特點，認為邪毒蘊肺，最易耗氣傷陰，故病理以氣陰兩虛多見。在非小細胞肺癌的中醫治療中，注重辨證論治，扶正固本，標本兼顧。劉教授認為肺癌發生的根本在于正氣不足，邪毒侵肺，肺失宣降，津液不布，聚津為痰，痰凝氣滯，瘀阻脈絡，痰氣瘀毒交結，形成肺部積塊。是一種本虛標實，因虛而致病，因虛而至實，全身屬虛，局部屬實的的疾病。

老年患者作為晚期NSCLC的主要群體，因對年齡因素的不樂觀態度，僅有25.80%[15]的患者接受了一線化療。本次研究通過評估SCS分值，在單因素分析中得出預后影響因素為并發癥，而非年齡，與Annis[16]和宋作順等[17]的研究結果一致。SCS評估表是Colinet B等[9]專為肺癌患者所設計，相比CCI指數（Charlson Comorbidity Index），減少了對結締組織病、消化性潰瘍疾病和肝臟等疾病的評估，操作更為簡單和省時、特異性更高，對預后的評估更準確[78]。而本次研究未發現吸煙為預后影響因素，但與OS具有相關性（r=-0.24，P<0.05）。

本研究發現，中藥干預為預后影響因素并具有相關性，進一步對靶向和化療因素進行分層分析后同樣發現了中藥干預的優勢，多因素分析也得到了陽性結果，這與學科的前期研究結果[1819]一致。在本次分組研究中，中藥組、化療組和聯合組的OS（761、521和769 d）和PFS（239、195和245 d）比較，差異無統計學意義，但中藥聯合化療組較化療組具有延長趨勢，這與游捷[20]和周之毅[21]的研究結果相似。游捷等[20]開展的前瞻性研究，將91例老年晚期NSCLC患者隨機分為中藥組、化療組和中醫加化療組。中藥組口服中藥聯合中藥靜脈滴注，化療組接受標準化療，中醫加化療組則2種治療方法聯合使用。結果，中藥組、化療組和中醫加化療組的mPFS分別為168、129、202 d，3組比較差異有統計學意義。另由周之毅等[21]開展的隨機對照研究則將82例老年晚期NSCLC隨機分為化療組和中藥聯合組。2組均接受標準的化療方案治療和中醫辨證，中藥聯合組則口服對證的中藥顆粒劑，化療組則予以顆粒安慰劑。經過4個周期的治療后，得出以下結果，化療和中藥聯合組的mPFS分別為195 d和255 d，化療和中藥聯合組mOS分別為420 d和533 d，2組OS和PFS比較，差異有統計學意義。

多項研究[2224]顯示，中藥聯合化療相比單純化療在提高生命質量、降低不良反應和調節免疫等方面均具有優勢。這可能與中藥的調節腫瘤免疫微環境[25]、誘導癌細胞凋亡[26]、抑制免疫逃逸[27]和逆轉化療耐藥[28]等的作用有關。從中醫學角度，中藥湯劑通過調整患者臟腑氣血陰陽之盛衰，補其不足，瀉其有余，使氣血陰陽達到平衡，則正氣自復。《醫宗必讀》：“正氣與邪氣，勢不兩立，一勝則一負”，故治以扶正為主，祛邪為輔，達到“治癌留人”“帶瘤生存”的目的[14]。

此外，雖基因驅動原因不明的老年患者首選化療[3]，但單藥[2931]或雙藥[3233]的選擇仍存在不同意見。本次研究未能從單因素分析中發現化療為預后影響因素，其中的原因可能包括樣本量不足和其他因素，如中藥干預、靶向治療和化療療程不同等。

總結，在合適人群中，靶向和化療能為老年晚期非小細胞肺癌患者帶來獲益，但中西醫結合治療效果更為顯著。而對于不適合常規化療及靶向治療的老年晚期患者，中藥治療也取得了令人滿意的療效，故認為老年晚期NSCLC群體應積極接受中西醫結合治療。

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（2017-11-23收稿責任編輯：張雄杰）