斑禿與甲狀腺自身免疫相關性的Meta分析

馬超　郁博　潘敏　臧運書

[摘要]目的探討斑禿與甲狀腺自身免疫之間的相關性。方法以“斑禿”、“甲狀腺”、“alopecia areata”或“alopecia circumscripta”、“thyroidgland”或“thyroid”為檢索詞，在萬方數據庫、中國生物醫學數據庫、中國知網、Pubmed、Embase、Cochrane中檢索1974年1月1日—2016年4月20日期間發表、樣本量≥20例的斑禿與甲狀腺自身免疫相關性研究文獻，應用Meta分析方法綜合判斷斑禿與甲狀腺自身免疫的相關性，運用RevMan 5.3軟件計算合并OR值和95%CI。結果入選的文獻共有29篇，其中英文文獻23篇，中文文獻6篇，累計報告斑禿病人12 571人，健康對照790 182人。Meta分析結果顯示，斑禿病人甲狀腺自身抗體的陽性率高于健康組（OR=5.28，95%CI=4.01～6.95，P<0.05）。結論斑禿與甲狀腺自身免疫之間存在相關性。

[關鍵詞]斑禿;甲狀腺;自身免疫;Meta分析

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the association between alopecia areata and thyroid autoimmunity. MethodsUsing the search terms of “alopecia areata”， “alopecia circumscripta”， “thyroidgland” and “thyroid”， Wanfang Data， CBM， CNKI， PubMed， Embase， and Cochrane were searched for the articles on the association between alopecia areata and thyroid autoimmunity， each with a sample size of ≥20 cases， published from January 1， 1974 to April 20， 2016. A Meta`-analysis was then used to evaluate the association between alopecia areata and thyroid autoimmunity. The pooled odds ratio （OR） and 95% confidence interval （CI） were calculated by RevMan 5.3. ResultsA total of 29 articles were selected， including 23 in English and 6 in Chinese， in which 12 571 patients with alopecia areata， as well as 790 182 healthy controls， were reported. The Meta`-analysis showed that the positive rate of thyroid autoimmune antibodies in the alopecia areata group was significantly higher than that in the healthy group （OR=5.28，95% CI=4.01-6.95，P<0.05）. ConclusionThere is an association between alopecia areata and thyroid autoimmunity.

[KEY WORDS]alopecia areata; thyroid gland; autoimmunity; Meta`-analysis

斑禿是一種非瘢痕性、炎癥性脫發，常見的臨床表現為頭部出現邊界清晰的圓形或橢圓形斑狀脫發。斑禿的致病機制是T淋巴細胞介導的、以毛囊為靶器官的器官特異性自身免疫性疾病，并與神經精神因素、內分泌及遺傳因素相關。國內的一些研究調查了斑禿與甲狀腺自身免疫之間的聯系[1`-6]，但是，大多數研究樣本量相對較小，所獲得的結果不能證實斑禿與甲狀腺自身免疫之間是否存在關聯。本研究檢索了1974年1月1日—2016年4月20日期間國內外發表的斑禿與甲狀腺自身免疫的相關性研究文獻，應用 Meta方法分析判斷斑禿與甲狀腺自身免疫的相關性，以期為斑禿防治提供依據。

1資料與方法

1.1文獻及其來源

①在萬方數據庫、中國生物醫學數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）中，以“斑禿”和“甲狀腺”為檢索詞，對題目、摘要、關鍵詞進行檢索;②在Pubmed、Embase、Cochrane數據庫中，以“alopecia areata”或“alopecia circumscripta”、“thyroidgland”或“thyroid”為檢索詞，對題目、摘要、關鍵詞進行檢索。起止時間為1974年1月1日—2016年4月20日。

1.2文獻納入標準與質量控制

納入標準：①為斑禿與甲狀腺自身免疫的相關性研究;②排除其他系統性疾病及自身免疫性疾病;③必須包括測量甲狀腺自身抗體和（或）甲狀腺功能的實驗室檢查;④必須已經以英文或中文全文發表;⑤有健康對照組，甲狀腺疾病處于亞臨床或臨床狀態。排除標準：①樣本量少于20例的研究;②僅有定量數據而無患病率的文獻;③重復多次發表的文獻、數據不完整的文獻、質量方法學低的文獻;④綜述、講座、評論類以及其他非科研類文獻。質量控制：根據納入和剔除標準仔細閱讀全文后確定文獻是否入選。質量評價由兩名研究者獨立進行，意見不同時由第3名研究者評判決定。

1.3數據提取

從每項研究中提取文獻的第一作者、發表年份、國家、斑禿組人數、健康對照組人數、性別、斑禿類型、成人或兒童、平均年齡、有或沒有實驗室檢查、甲狀腺功能檢查結果。根據實驗室檢查結果將研究對象分為3組：甲狀腺功能異常組、自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）組、甲狀腺自身抗體陽性組。甲狀腺功能異常組為甲狀腺功能異常，伴或不伴有甲狀腺自身抗體陽性;AITD組為甲狀腺功能異常且有甲狀腺自身抗體陽性者;甲狀腺自身抗體陽性組為任何一種甲狀腺自身抗體升高者。

1.4Meta分析方法

采用RevMan 5.3軟件、Stata軟件進行Meta分析。①效應量選擇：運用二分類變量，計算各項研究文獻中斑禿組與健康對照組甲狀腺功能異常、AITD、甲狀腺自身抗體陽性人數的比值比（OR），用95%可信區間（CI）表示。②異質性檢驗：應用χ2檢驗對文獻數據進行異質性檢驗，如果文獻數據間不存在異質性（P>0.05），則選擇固定效應模型進行下一步的統計分析;如果文獻數據間存在異質性（P<0.05），則選擇隨機效應模型進行下一步的統計分析。分別計算各項研究文獻中斑禿病例組和健康對照組AITD及甲狀腺自身抗體陽性OR值及其95%CI、Z統計量及其概率值。P<0.05為差異有統計學意義。③發表性偏倚分析：用漏斗圖進行分析，如果漏斗圖顯示結果基本對稱，則說明可能不存在發表性偏倚。用Stata軟件進行Begg’s和Egger檢測，若兩者P>0.05，說明結果不具有統計學意義，不存在發表偏倚;否則相反。

2結果

2.1文獻基本情況

文獻篩選流程及結果見圖1。入選文獻共有29篇，其中以中文發表文獻6篇，以英文發表文獻23篇，包括中國臺灣1篇、美國6篇、英國1篇、西班牙1篇、荷蘭1篇、保加利亞1篇、土耳其1篇、沙特阿拉伯1篇、伊朗1篇、科威特1篇、澳大利亞1篇、日本2篇、印度2篇、泰國1篇、蒙古2篇[1`-29]。累計斑禿病人12 571人，健康對照組790 182人。見表1。

2.2Meta分析

納入的29篇文獻中，斑禿組病人12 571人，其中AITD、甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能異常的陽性率分別為0.102%、0.117%和0.093%;健康對照組790 182人，其中AITD、甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能異常的陽性率分別為0.016%、0.084%和0.040%。斑禿組與健康對照組相比較，甲狀腺自身抗體陽性率差異有統計學意義（U=19.000，P<0.01），AITD和甲狀腺功能異常陽性率差異無統計學意義（P>0.05）。納入的文獻中有12篇為病例對照研究，Meta分析顯示，AITD組總體OR=3.48（Z=4.37，P<0.01，95%CI=1.99～6.10），異質性檢驗χ2=2.22，df=2（P=0.33），I2=10%，表示各文獻之間同質性較好，適合進行固定效應模型Meta分析（圖2）;甲狀腺自身抗體陽性組總體OR=5.28（Z=11.85，P<0.01，95%CI=4.01～6.95）;異質性檢驗χ2=10.70，df=8（P=0.22），I2=25%，表示各文獻間的同質性較好，適合固定效應模型Meta分析（圖3）;甲狀腺功能異常組總體OR=3.92（Z=2.42，P=0.02，95%CI=1.30-11.86），異質性檢驗χ2=14.68，df=2（P=0.000 6），I2=86%，表示各文獻之間異質性過高，但因文獻數量過少，僅為3篇，暫不能明確異質性來源。故本文放棄斑禿與甲狀腺功能異常相關性的Meta分析。

2.3Meta回歸分析異質性來源

應用Meta回歸分析方法檢測甲狀腺自身抗體陽性組異質性來源，結果顯示各文獻結果之間的差異與斑禿組人數有關（P=0.047）。見表2。本文因AITD組納入文獻數量較少，故未行Meta回歸分析。

2.4發表偏倚

甲狀腺自身抗體陽性組以OR值的對數和對數的標準誤分別作為縱坐標和橫坐標繪制漏斗圖，各研究在總體OR值兩側分布基本對稱（圖4）;共納入9篇文獻，經Egger檢驗不存在發表偏倚（P=0.481）。因AITD組納入文獻數量較少，故未行發表偏倚檢測。

3討論

斑禿的病因尚不完全清楚，可能與遺傳、自身免疫、環境因素等有關。近年來有研究顯示，自身免疫在斑禿的發病中起主要作用[30`-31]，而AITD是最常見的自身免疫性疾病，因此本文對斑禿與甲狀腺自身免疫之間的相關性進行了研究。

本文共納入29篇文獻，其中12篇為病例對照研究，獲取的數據共分為3組：甲狀腺功能異常組、AITD組和甲狀腺自身抗體陽性組，其中甲狀腺功能異常組因異質性過大、文獻數量過少而放棄分析。結果顯示，斑禿組甲狀腺自身抗體陽性率高于健康對照組，差異有統計學意義，提示斑禿與甲狀腺自身免疫具有相關性。

有研究認為發表偏倚會顯著影響Meta分析的效力[32]。本文研究雖然甲狀腺自身抗體陽性組納入文獻的數量較少，僅為9篇，但無論是漏斗圖還是Egger統計學檢驗，結果均表明納入的9篇文獻不存在顯著性發表偏倚。Meta回歸分析結果顯示，斑禿組樣本量對斑禿與甲狀腺自身抗體相關性的影響具有顯著性。出現這種結果的原因可能是：納入文獻中斑禿組樣本量最大者僅有152例，而人群中甲狀腺自身抗體的陽性率較低，想要獲得比較可信的結果，需要有更大的樣本量。因此，應謹慎理解本文中Meta分析的相關性結果。

目前有研究發現，與斑禿并發的甲狀腺疾病中甲狀腺功能減退最為常見[1]。甲狀腺功能減退可影響毛發的質地并引起毛發脫落，可能由于甲狀腺功能減退引起機體代謝降低，處于靜止期的毛發增加，轉化為生長期的速度減慢甚至轉化失敗，從而引起脫發[33]。由于不是所有的甲狀腺功能減退病人都有脫發，因此，甲狀腺激素對毛發的影響可能還受局部因素和其他激素的影響。部分斑禿病人檢測到了甲狀腺自身抗體，盡管當時沒有明顯甲狀腺疾病，但將來發生甲狀腺功能不全的風險將會增加[15]。

綜上所述，斑禿與甲狀腺自身免疫具有相關性，對斑禿病人篩查甲狀腺自身抗體具有必要性。但本研究具有局限性，一是納入的研究樣本量較小，影響了結果的可靠性;二是缺乏職業、種族、飲食、精神等潛在混雜影響因素信息，對本次分析結果可能會產生一定影響。因此，斑禿與甲狀腺自身免疫的相關性有待于更加深入的研究，以找到斑禿的確切致病機制以及根治方法。

[參考文獻]

[1]楊竹生，楊秀敏，金星姬，等. 成人斑禿與甲狀腺自身免疫的關系分析[J].?中華皮膚科雜志， 2015，48（10）：697`-699.

[2]丁俐元. 斑禿患者自身抗體檢測及臨床分析[D].?廣州：廣州中醫藥大學， 2014.

[3]歐陽瑩. 兒童斑禿免疫學發病機制的初步探討[D].?重慶：重慶醫科大學， 2006.

[4]陳明，潘紅梅. 50例嬰幼兒斑禿相關因素分析[J].?中國麻風皮膚病雜志， 2006，22（6）：481`-482.

[5]張杏蓮，劉強. 兒童斑禿患者甲狀腺抗體及甲狀腺功能的研究[J].?山西醫藥雜志， 2005，34（4）：315`-316.

[6]羅敏，黃進華，廖朝暉，等. 斑禿118例臨床分析[J].?中華醫學美學美容雜志， 2004，10（6）：342`-345.

[7]BIN SAIF G A. Severe subtype of alopecia areata is highly associated with thyroid autoimmunity[J].?Saudi Medical Journal， 2016，37（6）：656`-661.

[8]KURTIPEK G S， CIHAN F G， DEMIRBAS S E，?et al.?The

2期馬超，等. 斑禿與甲狀腺自身免疫相關性的Meta分析229

frequency of autoimmune thyroid disease in alopecia areata and vitiligo patients[J].?BioMed Research International， 2015， 2015：1`-4.

[9]NOSO S， PARK C， BABAYA N，?et al.?Organ specificity in autoimmune diseases： thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata[J].?The Journal of Clinical Endocrinology & Meta`-bolism， 2015，100（5）：1976`-1983.

[10]MILLER R， CONIC R Z， BERGFELD W，?et al.?Prevalence of comorbid conditions and sun`-induced skin cancers in patients with alopecia areata[J].?The Journal of Investigative Dermatology. Symposium Proceedings/the Society for Investigative Dermatology， Inc. and European Society for Dermatological Research， 2015，17（2）：61`-62.

[11]LYAKHOVITSKY A， SHEMER A， AMICHAI B. Increased prevalence of thyroid disorders in patients with new onset alopecia areata[J].?Australasian Journal of Dermatology， 2015，56（2）：103`-106.

[12]DIAZ`-ANGULO S， LOPEZ`-HOYOS M， MUNOZ`-CACHO P，?et al.?High prevalence of thyroid autoimmunity in patients with alopecia areata and vitiligo： a controlled study[J].?Australasian Journal of Dermatology， 2015，56（2）：142`-143.

[13]LUNDIN M， CHAWA S， SACHDEV A，?et al.?Gender diffe`-rences in alopecia areata[J].?Journal of Drugs in Dermatology： JDD， 2014，13（4）：409`-413.

[14]HUANG K P， MULLANGI S， GUO Y，?et al.?Autoimmune， atopic， and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States[J].?JAMA Dermatology （Chicago， Ill.）， 2013，149（7）：789`-794.

[15]BAARS M P， GREEBE R J， POP V J. High prevalence of thyroid peroxidase antibodies in patients with alopecia areata[J].?Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology： JEADV， 2013，27（1）： e137`-e139.

[16]CHU S Y， CHEN Y J， TSENG W C，?et al.?Comorbidity profiles among patients with alopecia areata： the importance of onset age， a nationwide population`-based study[J].?Journal of the American Academy of Dermatology， 2011，65（5）：949`-956.

[17]GOH C， FINKEL M， CHRISTOS P J，?et al.?Profile of 513 patients with alopecia areata： associations of disease subtypes with atopy， autoimmune disease and positive family history[J].?Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology， 2006，20（9）：1055`-1060.

[18]SEYRAFI H， AKHIANI M， ABBASI H，?et al.?Evaluation of the profile of alopecia areata and the prevalence of thyroid function test abnormalities and serum autoantibodies in Iranian patients[J].?BMC Dermatology， 2005，5（1）：1`-5.

[19]KURTEV A， ILIEV E. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with alopecia areata[J].?International Journal of Dermatology， 2005，44（6）：457`-461.

[20]NANDA A， ALSALEH Q A， FOWZIA AL`-HASAWI，?et al.?Thyroid function， autoantibodies， and hla tissue typing in children with alopecia areata[J].?Pediatric Dermatology， 2002，19（6）：6.

[21]YANO S， IHN H， NAKAMURA K，?et al.?Antinuclear and antithyroid antibodies in 68 Japanese patients with alopecia areata[J].?Dermatology， 1999， 199（2）：191.

[22]SHARMA V K， SIALY R， KUMAR B，?et al.?Evaluation of thyroid function in North Indians with alopecia areata：response to intravenous injection of 100 micrograms thyrotropin releasing hormone（TRH）[J].?Journal of Dermatology， 1999，26（6）：339`-342.

[23]SHARMA V K， GOUTAM D， BHUSHAN K. Profile of alopecia areata in Northern India[J].?International Journal of Dermatology， 1996，35（1）：22`-27.

[24]PUAVILAI S， PUAVILAI G， CHARUWICHITRATANA S，?et al.?Prevalence of thyroid`-diseases in patients with alope`-cia`-areata[J].?International Journal of Dermatology， 1994，33（9）：632`-633.

[25]LEWISKI A， BRONIARCZYKDYLA G， SEWERYNEK E，?et al.?Abnormalities in structure and function of the thyroid gland in patients with alopecia areata[J].?Journal of the American Academy of Dermatology， 1990，23（1）：768`-769.

[26]KORKIJ W， SOLTANI K， SIMJEE S，?et al.?Tissue`-specific autoantibodies and autoimmune disorders in vitiligo and alopecia areata：a retrospective study[J].?Journal of Cutaneous Pathology， 1984，11（6）：522`-530.

[27]FRIEDMANN P S. Alopecia areata auto`-immunity[J].?British Journal of Dermatology， 1981，105（2）：153`-157.

[28]VIVIER A D， MUNRO D D. Alopecia areata， autoimmunity， and Down’s syndrome[J].?BMJ， 1975，1（5951）：191`-192.

[29]VIVIER A D， MUNRO D D. Alopecia areata and mongolism[J].?Proceedings of the Royal Society of Medicine， 1974，67（7）：596`-596.

[30]ISLAM N， LEUNG P S， HUNTLEY A C，?et al.?The autoimmune basis of alopecia areata： a comprehensive review[J].?Autoimmunity Reviews， 2015，14（2）：81`-89.

[31]楊竹生，林麟. 自身反應性T細胞與斑禿[J].?國際皮膚性病學雜志， 2006，32（6）：362`-364.

[32]SUTTON， J A. Empirical assessment of effect of publication bias on meta`-analyses[J].?BMJ， 2000，320（7249）：1574`-1577.

[33]THOMAS E A， KADYAN R S. Alopecia areata and autoimmunity：a clinical study[J].?Indian Journal of Dermatology， 2008，53（2）：70`-74.