膿毒癥病人合并人皰疹病毒血癥的診療進展

趙英珺　李培杰

[摘要]膿毒癥被定義為因感染引起的宿主反應失調而導致危及生命的器官功能障礙，其中，細菌感染引起的膿毒癥最為常見。隨著第二代基因測序技術等新的臨床檢驗方法的發展與廣泛應用，膿毒癥病人血液中的人皰疹病毒的檢出率逐漸呈上升趨勢。然而，膿毒癥病人合并人皰疹病毒血癥是否影響病人的預后以及治療方案，目前仍存在一定的爭議。本文對膿毒癥病人合并人皰疹病毒血癥的病理生理、危險因素、臨床表現、診斷與治療方案及預后的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]膿毒癥;皰疹病毒科感染，并發癥;分子診斷技術;綜述

膿毒癥被定義為因感染引起的宿主反應失調而導致危及生命的器官功能障礙[1]，其中，細菌感染引起的膿毒癥最為常見[2`-3]。但膿毒癥病人，尤其是入住重癥監護室的病人中，包括真菌、病毒等多重病原體感染的概率不斷增加。近年來，探針雜交、實時熒光定量PCR（qPCR）以及第二代基因測序（NGS）技術的應用，可檢出人血中最低1拷貝數的病毒載量。目前，針對膿毒癥合并人皰疹病毒（HHV）血癥的診療尚未出臺相關指南或專家共識，同時膿毒癥合并HHV血癥對病人預后的影響尚不明確，且檢出的病毒序列數與病情嚴重程度有無關系，以及有關HHV血癥的治療時機及治療方法仍有待探討。本文對膿毒癥病人合并HHV血癥的病理生理、危險因素、臨床表現、診斷與治療及預后的研究進展進行綜述。

1HHV的分類與特征

HHV是能夠感染人的皰疹病毒，歸屬于皰疹病毒科，共有8種，是一類較大的有囊膜的雙鏈DNA病毒，球形直徑為120～150 nm，衣殼呈二十面體對稱，外覆一層厚薄不勻的被膜，最外層為典型的脂質雙層包膜，上有突起。各病毒種間理化性質（如糖蛋白、衣殼蛋白等）差異較大。1978年，國際病毒命名委員會依據病毒的生物學特性和基因結構把皰疹病毒科分成α、β、γ共3個亞科。其中，α亞科以單純皰疹病毒（HSV）為代表種，DNA分子量較小，復制較快;β亞科以人巨細胞病毒（CMV）為代表種，DNA分子量較大，復制較慢;γ亞科以EB病毒（EBV）為代表種，以感染淋巴細胞為特征[4]。

2HHV血癥對膿毒癥病人病情的影響

膿毒癥病人在全身炎癥反應綜合征（又稱“炎癥風暴”）消退后通常過渡至嚴重的免疫抑制狀態[5]，這種易感狀態正是HHV入血和（或）并發HHV感染的重要前提。當免疫功能受損時，潛伏在唾液腺、神經節、白細胞等組織或細胞內的病毒會再激活并釋放入血[6]。①α皰疹病毒：如HSV`-1，其潛伏在上皮細胞內，當氣道上皮受損時，被感染的細胞釋放病毒可侵犯鄰近的組織。此外，病毒還可通過呼吸進入細支氣管，從而導致支氣管炎或肺炎[7]。BOUZA等[8]報道HSV肺炎可延長病人機械通氣時間。同時，RAMSEY等[9]指出，HSV的血行性播散也可導致間質性肺炎。②β皰疹病毒：早在1987年，TRACEY等[10]發現膿毒癥病人血腫瘤壞死因子α（TNF`-α）水平升高，HUMMEL等[11]發現TNF`-α可刺激CMV即刻早期基因的表達。并且，CMV的再激活和復制可以產生包括CMV肺炎等疾病在內的多種病變并加重細菌性感染的程度，但是TNF`-α水平對CMV感染的風險無預測價值，且不能以此評估感染嚴重程度[12，14]。③γ皰疹病毒：γ皰疹病毒主要感染淋巴細胞，并造成終生的潛伏感染，體內的EBV可造成包括淋巴瘤在內的血液腫瘤。但以EBV為代表的γ皰疹病毒在呼吸道感染病人的標本（如肺泡灌洗液）中的檢出，對于非長期免疫抑制病人的預后和治療方案的影響仍然不明確[13`-15]。

3臨床表現

HHV感染病人會出現相應的臨床表現，尤其是HSV和CMV感染，對于合并膿毒癥病人來說可能是致命的。但是在重癥監護室的病人中，可能僅表現為單純的皰疹病毒血癥、潛伏感染而不是顯性感染。LEPILLER等[16]研究顯示，重癥監護室檢出HSV`-1的病人（n=1 556）只有10.2%和2.3%出現了肺炎和肝炎，即大多數病人無特異性癥狀和臨床表現。而以CMV為代表的β皰疹病毒血癥則有較大可能由潛伏感染轉為顯性感染，可導致間質性肺炎、肝炎、胃腸炎等一系列疾病，其中尤其以間質性肺炎為甚[19]。至于以EBV為代表的γ皰疹病毒，FRIEDRICHS等[17]在其系統綜述中認為肺泡灌洗液與血中檢出EBV與病人實際的臨床表現并無顯著的聯系。

4HHV血癥的診斷

如前所述，qPCR、NGS等技術對包括HHV在內的各類微生物的檢出都有較高的靈敏度和特異度，如華大醫學的高通量病原檢測的特異度約為99%，重復性大于99%，診斷HHV血癥并不困難，但病人標本中檢出HHV并不能確定是活動性感染還是病毒攜帶者。并且血液二代測序結果對HHV的感染幾乎沒有定位意義。最重要的是，臨床上不易判斷病人的臨床表現是細菌感染造成的還是病毒感染造成的。在一項針對大學生的調查中，有6%～12%的上呼吸道疾病病人檢出HSV`-1，但是這對病人的預后和治療方案沒有造成任何影響[18]。病毒分離仍然是診斷病毒感染的金標準，只有當HHV DNA高載量或其mRNA陽性，并出現與病毒感染相關的癥狀或體征時，才應考慮活動性感染[19]。不同種類的HHV可以導致與其相關的常見疾病[20]。

5HHV血癥的治療

NGS檢出皰疹病毒載量數是否作為皰疹病毒血癥病人的抗病毒治療指征尚不明確，而且病毒檢出拷貝數參考值的設定，目前還沒有可靠的參考文獻。對于血液、肺泡灌洗液中檢出的痕量HHV，且沒有HHV感染的臨床癥狀的病人，可予密切觀察;對于出現與HHV感染相關的癥狀合并病毒高載量的病人，應該給予抗病毒治療。目前，治療α皰疹病毒感染的一線藥物為核苷類似物，以阿昔洛韋及其相關化合物為主。而β、γ皰疹病毒感染治療主要推薦更昔洛韋、西多福韋和磷甲酸[4]。

6風險因素與預后

免疫抑制狀態一直是HHV感染的高危因素，如因實體器官移植、自身免疫性疾病、血液腫瘤化學治療等而長期服用免疫抑制劑;再如人免疫缺陷病毒（HIV）感染，不僅可以并發HHV感染，還可以并發肺孢子菌感染等疾病。LEPILLER等[15]進行的大規模回顧性研究顯示，重癥監護室的病人并發HSV血癥的死亡率與無感染者比較無統計學差異（n=1 556，27.3% vs. 22.9%）。但WALTON等[21]的一項研究表明，重癥監護室的感染病人血CMV陽性者與陰性者相比，機械通氣天數、住院天數延長，90 d死亡率有所增加，且隨著CMV病毒拷貝數的上升，病人的死亡率逐漸增加。但相反的是，EBV（γ皰疹病毒的代表種）陽性病人與陰性病人相比，90 d死亡率反而降低，但是其90 d死亡率降低的機制尚不明確。

7結語

利用qPCR或NGS技術在膿毒癥病人中檢出HHV的比例不斷上升，這對早期發現HHV感染和早期治療具有一定的指導作用。但是合并HHV血癥，對于膿毒癥病人來說是否應及時干預，有待進一步研究。同時，對于膿毒癥病人的治療仍然要以抗菌治療為主，以減少細菌、病毒和免疫系統三者互相作用對病人帶來的不良后果。

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