阿帕替尼及替吉奧治療晚期胃癌二線化療失敗的療效觀察

伍小平 譚業儒 李躍華 蔣藝菱

惡性消化系統腫瘤中胃癌的發病率較高，男性高于女性，引起該疾病的相關因素和飲食、生活習慣密切相關，此外感染幽門螺桿菌也是重要因素之一[1]。胃癌發病初期大部分患者無特異性的臨床表現，少數患者會出現上腹部不適等非特異性癥狀，而進展階段會導致體重急速降低，上腹疼痛、惡心、嘔吐等癥狀。當腫瘤損傷血管后會引起嘔血、黑便等癥狀。晚期胃癌治療以化療為主，雖有一定效果，但化療也存在一定的毒副作用[2]。隨著臨床腫瘤學的不斷發展，目前惡性腫瘤的治療已進入了精準靶向治療、免疫治療時代，而阿帕替尼則屬于靶向藥物的一種，已批準用于晚期胃癌的三線治療[3]。本研究是阿帕替尼對比替吉奧治療二線化療失敗的晚期胃癌患者的臨床效果和不良反應。詳情如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究對象均選自本院2016年10月—2017年12月期間收治的62例二線化療失敗后的晚期胃癌患者，根據用藥不同分成試驗組（n=31）和對照組（n=31）。入組標準：以上患者均確診為晚期胃癌，且二線化療失敗；患者知曉本研究詳情，并簽署書面同意書；至少有一個可測量病灶用于療效評價；體力狀況ECOG評分標準（ECOG score standard） ： PS ECOG≤2分；骨髓造血、肝、腎、心等主要臟器功能基本正常。排除妊娠期或者哺乳期婦女；排除精神異常或有家族精神病史患者；排除拒絕配合研究的患者；其中試驗組男性17例、女性14例，年齡37-67歲，平均年齡為（52.4±2.7）歲，11例低分化細胞癌、8例中分化細胞癌、7例黏液細胞癌、5例印戒細胞癌；對照組男性18例、女性13例，年齡38-67歲，平均年齡為（53.1±2.9）歲，12例低分化細胞癌、9例中分化細胞癌、6例黏液細胞癌、4例印戒細胞癌。以上兩組患者的臨床常規資料差異較小，無統計學意義（P ＞0.05）。

1.2 方法

對照組使用替吉奧膠囊（生產企業：山東新時代制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080802；藥品規格：20 mg）治療，使用劑量根據體表面積決定，如果少于1.25 m2，每次使用40 mg，如果在1.25 ～ 1.5 m2之間則使用50 mg，如果超出1.5 m2則使用60 mg，每天早晚各一次，服用4周后休息2周，再重復，連續治療3個月后進行療效評價。試驗組使用阿帕替尼（生產企業：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140103，藥品規格：0.25 g）治療，每次500 mg，每天一次，均在餐后30分鐘口服，如果副作用能耐受則一直服用。連續治療3個月后進行療效評價。

1.3 觀察指標和評價指標

（1）記錄兩組患者治療后總有效率、1年后生存率及不良反應。（2）根據《實體瘤療效評價標準 RECIST 1.1版》評價治療療效[4]，完全緩解（CR complete response）：所有病灶完全消失；部分緩解（PR partial response）：所有可測量目標病灶的直徑總和縮小≥30%；穩定（SD stable disease）：目標病灶的直徑總和縮小＜30%、增大＜20%；疾病進展（PD progressive diseave）：出現新病灶、目標病灶的直徑總和增大≥20%。（CR例數+PR例數）/總例數×100%＝總有效率。

1.4 統計學處理

本次實驗數據通過統計軟件SPSS 19.0處理，計數資料通過百分比率（%）代表，采用χ2檢驗，P ＜0.05，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對比62例患者治療總有效率

在治療總有效率上，試驗組為41.9%，對照組為12.9%，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1：

2.2 對比62例患者不良反應發生率

在腹瀉、手足綜合征、骨髓抑制方面試驗組少于對照組，蛋白尿以及高血壓發生率上試驗組均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2：

2.3 對比62例患者治療1年后生存率

試驗組患者治療1年后死亡19例，生存率為38.71%；對照組患者治療1年后死亡26例，生存率為16.13%，兩組對比差異有統計學意義（χ2＝3.971，P＝0.046）。

3 討論

胃癌發病隱匿，早中期無明顯臨床癥狀，大部分患者確診時已是晚期，喪失了手術根治的機會，再者有部分胃癌術后的患者會出現復發轉移[5]。化療是治療晚期胃癌的主要治療手段，具有一定的臨床效果，但有多種不良反應，影響患者治療的依從性，且絕大部分患者一、二線化療失敗[6-7]。目前臨床腫瘤學的發展日新月異，已進入精準靶向、免疫治療時代，而胃癌的靶向治療藥物有限，對于Her-2（+++）的晚期胃癌可使用赫賽汀，而雷莫蘆單抗、阿帕替尼則主要抗血管生成[8]。阿帕替尼是一種新型的小分子抗血管生成藥物，通過特異性抑制血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶活性而抑制內皮細胞的增殖和遷移，從而抑制微血管密度，抑制腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤的作用[9-10]。阿帕替尼有較顯著的抗血管內皮細胞生長作用，是中晚期胃癌二線化療失敗的最佳治療藥物之一。此藥可通過口服進入體內，進而有效阻斷下游傳導的信號，同時還能夠有效抑制酪氨酸激酶的產生，抑制腫瘤新生血管的生成，控制疾病，改善患者預后[11-12]。此藥服用后雖會產生多種不良反應，但是對癥處理后可有效控制。

表1 對比62 例患者治療總有效率

表2 對比62 例患者不良反應發生率[例（%）]

在本研究中，試驗組的治療總有效率為41.9%，對照組為12.9%，差異有統計學意義；試驗組的腹瀉、手足綜合征、骨髓抑制要低于對照組，而蛋白尿以及高血壓發生率則明顯高于對照組，差異有統計學意義；試驗組治療一年后生存率為38.71%，和對照組的16.13%相比，差異有統計學意義。這就說明使用阿帕替尼治療的效果顯著優于替吉奧，替吉奧屬于復方制劑，含有的替加氟吸收效果較好，能夠在機體中合成5-氟尿嘧啶，以發揮抗腫瘤功效，但此種藥物無抗腫瘤血管生成的作用，作為后線治療臨床療效欠佳。而阿帕替尼具有抗新生血管的作用，機制不同于細胞毒藥物，后線治療效果好。

總而言之，阿帕替尼治療經過二線化療失敗的晚期胃癌患者的療效優于替吉奧，不良反應可控、耐受性良好，對于患者生存率也有非常顯著的提升作用，值得進行廣泛的推廣和應用。