左乙拉西坦單藥治療兒童癲癇86 例療效分析

于海麗 呂祖芳 趙華鋒

癲癇是大腦神經元反復發作性異常放電引起的突發性和一過性腦功能障礙，是兒科神經系統常見疾病，重者可致殘、致死，嚴重威脅患兒心身健康，及時合理治療可顯著改善患兒預后。目前，抗癲癇藥物仍是治療癲癇的主要手段。近年來，各種新型抗癲癇藥物的問世，增加了癲癇藥物治療的選擇寬度。這些藥物由于更加合理的藥動學特性和較少的藥物間相互作用，得到越來越多的關注和接受。正確評價和選擇抗癲癇藥物對癲癇患兒的生長發育及生活質量的提高具有重要意義。左乙拉西坦（1evetiracetam，LEV）由于獨特的抗癲癇機制，成為最有前景的新型抗癲癇藥物之一，目前已經在歐美及國內廣泛使用。左乙拉西坦近年在我科應用逐漸增多，本研究對我院86例癲癇患兒給予左乙拉西坦單藥治療，動態觀察隨訪，對其臨床療效及不良反應進行總結分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年1月—2018年9月在濰坊市人民醫院兒科門診新確診原發性癲癇患兒86例為研究對象。癲癇的診斷和分類依據2001年國際抗癲癇聯盟（international league against epilepsy，ILAE）關于癲癇和癲癇綜合征的分類標準[1]。本研究病例納入標準：（1）年齡為3～12歲；（2）初診病例，癲癇發作2次以上；（3）除外中樞神經系統感染性疾病，無明顯的運動、智力、語言及精神行為等發育異常疾患；無心、肺、肝、腎等器質性疾病；（4）腦電圖異常：發作期或發作間期出現棘波、尖波、棘慢波、尖慢波等癲癇樣放電；（5）頭顱MR檢查無異常；（6）就診前未服用任何抗癲癇藥；（7）家長詳細閱讀藥物說明書，知情同意。其中男45例，女41例，年齡4～12歲，平均（8.7±3.6）歲；部分性發作59例，全身性發作27例。患兒血常規、血生化、心電圖等檢查無明顯異常。

1.2 給藥方法

86例患兒均給予口服左乙拉西坦片（商品名：開浦蘭，比利時 UCB Pharma S. A.生產，批號：J20160087，規格：0.25 g/片）單藥治療，起始劑量為10 mg／kg，每日2次，根據臨床效果及耐受性加量，盡量使用最低有效劑量，在2～4周內加至維持治療量，最大劑量30 mg／kg，每日2次。隨訪6個月。

1.3 觀察指標及隨診時間

服藥期間每月隨診1次。隨訪時了解癲癇發作情況，判斷療效，并觀察患兒服藥后不良反應及其血常規、肝腎功能、電解質、心電圖及腦電圖變化的情況。

1.4 臨床療效判斷標準

臨床療效判斷標準[2]：（1）完全控制：服用藥物6個月內完全無癲癇發作；（2）顯效：服用藥物6個月內癲癇發作頻率減少大于或等于75%；（3）有效：服用藥物6個月內癲癇發作頻率減少大于或等于50%；（4）無效：服用藥物6個月內癲癇發作頻率減少小于50%或發作增加。總有效率=（完全控制+顯效+有效）/總人數×100%。

1.5 腦電圖改變判斷標準

以治療前腦電圖癇性放電指數為基線，以治療后癇性放電減少百分率為標準[3]：（1）控制：癇性放電減少100%，即無癇性放電；（2）好轉：癇性放電減少≥50%，仍有局灶性尖波、棘波、棘慢波；（3）無效：癇性放電減少＜50%，腦電圖無明顯改變或癇性放電增多。緩解率=（控制+好轉）/總人數×100%。

2 結果

2.1 臨床療效

治療86例患兒中，完全控制50例（58.13%），顯效20例（23.26%），有效9例（10.47%），無效7例（8.14%），總有效率為91.86%。見表1。

2.2 腦電圖改善

治療6月后復查腦電圖，其中32例（37.22%）患兒癇性放電消失（控制），35例（40.69%）患兒腦電圖癇性放電減少≥50%（好轉），19例（22.09%）腦電圖改善不明顯（無效），無腦電圖加重者，緩解率占77.91%。

2.3 不良反應

加量期間（前4周）治療組觀察到的不良反應為：胃腸道癥狀4例（4.65%），行為異常3例（3.49%），情緒異常2例（2.32%）、頭痛2例（2.32%）、嗜睡2例（2.32%），總發生率15.12%；維持治療期間觀察到的不良反應為：行為異常3例（3.49%），情緒異常2例（2.32%），胃腸道反應1例（2.32%），頭暈1例（1.12%），總發生率8.14%；上述不良反應程度大多數較輕，僅1例（1.16%）患兒因多動明顯、注意力不集中，影響上課，家長要求換藥，其余均隨著用藥時間延長緩解或自行消失。見表2。

表1 左乙拉西坦的臨床療效分析

表2 左乙拉西坦的不良反應情況 [例（%）]

3 討論

癲癇是一種腦部疾病，其特點是腦部有持續存在的癲癇反復發作的易感性，以及由于這種疾病引起的神經生物學、認知、心理和社會等方面的后果[4-5]。目前癲癇治療仍以口服抗癲癇藥物為主。因為單藥治療相對聯合用藥具有服藥方便、避免多藥之間的相互作用及更少的不良反應等優勢，對于新診斷的癲癇患者，更強調單藥治療的原則。目前治療癲癇的理念已經從單純有效控制癥狀發作過渡到最小藥物不良反應、長期和有效控制[6]。有60%的癲癇患者為兒童[7]，傳統的抗癲癇藥物對于患兒癲癇癥狀控制效果較好，但其臨床藥物不良反應發生率較高。兒童是生長發育的關鍵時期，尋找安全有效的、不良反應少的新型的抗癲癇藥物尤其重要。左乙拉西坦（LEV）是比利時UCB公司研發的新型抗癲癇藥物，2006年歐盟批準左乙拉西坦可作為新診斷癲癇患者（部分性發作）的單一治療藥物。LEV作為一種抗癲癇新藥，其作用機制獨特，與傳統抗癲癇藥不同，通過選擇性結合存在中樞神經系統突觸前小囊膜上的突觸小泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A，SV2A），調控突觸囊泡內的神經遞質釋放，阻止癲癇樣放電的起源和傳導，達到抑制癲癇發作的目的。它的抗癲癇作用與興奮／抑制性遞質或受體間沒有明顯關系，對神經元鈉離子和T型鈣離子電流亦無影響[8]。LEV口服絕對生物利用度接近100%，藥動學呈線性，蛋白結合率低（＜10%），且代謝不依賴于肝細胞色素P450，使其成為較安全的藥物[9]。所以，LEV具有較廣的抗癲癇譜，其適應證和適應人群在逐漸擴大。國內外文獻報道，其用于兒童局灶性發作和全面性發作的單藥治療顯示出可靠療效和良好的安全性[10-11]。本研究結果顯示，LEV控制率為58.13%，總有效率為91.86%，亦顯示出LEV單藥治療對原發性癲癇的良好的有效性。研究發現，頻繁的臨床下癇性放電可導致患者反應時間延長，甚至反應缺失，提示臨床下異常放電可能伴隨短暫的認知功能改變[12]，這提示我們臨床治療不應僅以控制發作為目標，而更重要的是如何抑制臨床下放電，減輕或改善患者認知功能，所以選擇能更好控制癇性放電的AEDs至關重要。本研究中，用藥6月后再次復查腦電圖，有32例患兒癇性放電消失，總緩解率77.91%，與文獻報道相似[3]，提示左乙拉西坦能有效改善患兒腦電圖，減輕認知損害。對大多數藥物而言，藥物不良反應是影響長期保留率的主要原因，在選擇抗癲癇藥物時，除療效外還要考慮藥物的耐受性及安全性。很多文獻報道，LEV不良反應較少，保留率高[13-14]。本研究組在加量期間觀察到的不良反應主要有消化道不適、行為異常、情緒異常、頭痛、頭暈、嗜睡等，總發生率15.12%。維持治療期間治療組觀察到的不良反應總發生率僅8.14%，比加量期間明顯減少。且本研究中觀察到的不良反應均較輕微，大多在治療2～3個月后緩解或自行消失，與上述文獻報道一致。

綜上所述，LEV單藥治療對兒童原發性癲癇有顯著療效，不良反應少，臨床應用安全性及耐受性良好，可選擇作為兒童癲癇一線治療的藥物。