胸腺切除治療非胸腺瘤重癥肌無力的研究進(jìn)展

李勁頻　徐宏炎　莫雪安

[摘要] 重癥肌無力（MG）是一種累及神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，以骨骼肌的病態(tài)疲勞為主要特點，其發(fā)病與胸腺病變?nèi)缧叵倭觥⑿叵俜蚀蟆⒘馨蜑V泡增生及胸腺萎縮密切相關(guān)。MG的治療包括應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、免疫球蛋白、血漿置換及胸腺切除術(shù)，胸腺切除術(shù)治療合并胸腺瘤的MG患者效果確切。近年來有學(xué)者報道可應(yīng)用胸腺切除術(shù)治療非胸腺瘤MG患者，但其治療價值目前還存在爭議。本文就胸腺切除術(shù)治療非胸腺瘤MG的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 重癥肌無力;胸腺;胸腺瘤;胸腺切除術(shù)

[中圖分類號] R746.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）06（a）-0054-03

Research progress of thymectomy in the treatment of non-thymomatous myasthenia gravis

LI Jinpin? ?XU Hongyan? ?MO Xuean▲

Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530021， China

[Abstract] Myasthenia gravis （MG） is an autoimmune disease involving neuromuscular junction， taking pathological fatigue of skeletal muscle as main characteristics， its pathogenesis is closely related to thymic lesion， such as thymoma， megalothymus， lymphoblastic follicular hyperplasia， and thymic atrophy. The treatment of MG includes application of cholinesterase inhibitors， immunosuppressor， immune globulin， plasmapheresis and thymectomy， the effect of thymectomy in the treatment of MG patients combined with thymoma is exact. In recent years， some scholars have reported that thymotomy can be used to treat MG patients with non-thymoma， but its therapeutic value is controversial at present. This paper reviews the research progress of thymectomy in the treatment of non-thymomatous MG.

[Key words] Myasthenia gravis; Thymus; Thymoma; Thymectomy

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌無力的獲得性自身免疫性疾病[1]。MG患者中約70%伴有胸腺增生，約10%伴有胸腺瘤[2]。胸腺病變及胸腺內(nèi)的異常免疫應(yīng)答與MG發(fā)生發(fā)展之間有著密切聯(lián)系[3-6]。胸腺瘤切除術(shù)已經(jīng)成為合并胸腺瘤MG患者重要的治療手段，其療效已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可[7]。但是對于非胸腺瘤的MG患者，胸腺切除能否改善其癥狀，目前還沒有充足的證據(jù)。有研究認(rèn)為，無論是否伴胸腺瘤，胸腺切除均能提高M(jìn)G患者緩解率[8]。也有研究認(rèn)為，胸腺切除術(shù)治療非胸腺瘤MG的價值還存在爭議[9]?，F(xiàn)就胸腺切除術(shù)治療非胸腺瘤MG進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胸腺在MG發(fā)病機制中的作用

胸腺是淋巴細(xì)胞發(fā)育和成熟的場所，其能通過陽性及陰性選擇剔除異常致敏T淋巴細(xì)胞，維持正常的中樞免疫耐受功能。胸腺異常病變可打破中樞免疫耐受機制，導(dǎo)致自身免疫性疾病。常見的MG患者胸腺病理類型包括胸腺瘤、胸腺淋巴濾泡增生及生發(fā)中心形成、彌漫性增生、胸腺炎癥及胸腺萎縮，其病理組織可發(fā)現(xiàn)異常B細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，胸腺肌樣細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、胸腺上皮及基質(zhì)細(xì)胞均能表達(dá)與神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜抗原成分一致的乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab），可激發(fā)AChR-Ab形成[10-11]，其與MG特異性免疫應(yīng)答有關(guān)。非胸腺瘤患者在影像學(xué)上無陽性發(fā)現(xiàn)，但其病理標(biāo)本常發(fā)現(xiàn)淋巴濾泡增生伴隨生發(fā)中心形成，還有胸腺萎縮改變[12-13]。

2 MG的常規(guī)治療方法

MG的治療包括內(nèi)科治療和胸腺切除術(shù)。常見的內(nèi)科治療包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、靜脈丙種球蛋白及血漿置換，盡管大多數(shù)患者病情能獲得緩解與穩(wěn)定，但仍有部分患者復(fù)發(fā)甚至出現(xiàn)MG危象或者嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，如消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、病理性骨折、股骨頭壞死、骨髓抑制等[1]。胸腺病變能激發(fā)對乙酰膽堿受體的自身免疫反應(yīng)，胸腺切除術(shù)能消除抗乙酰膽堿受體抗體等異常免疫來源，使反復(fù)難治的全身型MG和發(fā)生過肌無力危象的患者病情緩解，減少免疫抑制劑的用量。

3 胸腺切除術(shù)治療成人非胸腺瘤MG的研究

Blalock等[14]1941年第1次行經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)治療非胸腺瘤全身型MG。6例患者術(shù)前均經(jīng)新斯的明治療病情仍進(jìn)展，X線檢查未見胸腺增大征象，未行血清乙酰膽堿受體抗體等相關(guān)抗體檢測，術(shù)后3例患者獲得良好反應(yīng)，1例死于術(shù)后肺不張。一項納入395例非胸腺瘤全身型MG患者的傾向分值匹配對比回顧性研究發(fā)現(xiàn)，胸腺切除與藥物治療兩組在發(fā)病年齡、病程、藥物治療方面無明顯差異，手術(shù)組平均年齡較小，Ⅳ～Ⅴ型占比更高，其中83%行胸腔鏡胸腺切除，16%行經(jīng)胸胸腺切除，結(jié)果顯示，手術(shù)組有21%有更好的5年預(yù)測緩解率及最小臨床評分，而藥物治療組僅為6%[2]，但該研究血清乙酰膽堿受體抗體狀況記錄不全，未提及如何排除胸腺增大。2013年考克蘭圖書館刊登的一篇系統(tǒng)評價認(rèn)為，胸腺切除術(shù)可能使眼肌型非胸腺瘤MG患者獲益，由于缺乏隨機對照試驗，其證據(jù)相對較弱[9]。Luo等[15]2014年進(jìn)行的一項包括16項非隨機對照隊列研究的系統(tǒng)評價，納入4265例病理或影像學(xué)排除胸腺瘤的成年全身型MG患者，結(jié)果提示相對于藥物保守治療，胸腺切除術(shù)組患者有更高的生存率及臨床緩解率。2017年1篇研究眼肌型非胸腺瘤MG患者行胸腺切除有效性的Meta分析發(fā)現(xiàn)，其完全穩(wěn)定緩解率為0.5074[16]，但其納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，無保守治療對照組。從2006年開始進(jìn)行的非胸腺瘤患者行胸腺切除術(shù)治療效果的首例多中心、隨機對照試驗研究（MGTX），共納入126例正在接受潑尼松治療的非胸腺瘤MG全身型成年患者，隨訪3年，其2016年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的結(jié)果顯示手術(shù)組有更好的臨床效果：MG評分更優(yōu)，潑尼松的維持劑量更少，需要應(yīng)用其他免疫抑制劑以及MG相關(guān)住院率的比例更低，兩組治療相關(guān)并發(fā)癥無明顯區(qū)別[12]。

4 胸腺切除術(shù)治療兒童非胸腺瘤MG的研究

胸腺切除術(shù)治療成人非胸腺瘤患者的效果與安全性得到一定程度證實，也有研究探索應(yīng)用于兒童患者的效果。有回顧性研究分析12例行胸腺切除的自身免疫性MG兒童患者資料發(fā)現(xiàn)，該組血清乙酰膽堿受體抗體多為陽性，對膽堿酯酶抑制劑及免疫治療有反應(yīng)，8例為全身型，術(shù)后92%患者癥狀全面改善，9例行病理檢查的標(biāo)本均未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，其中4例正常，4例胸腺增生，1例胸腺萎縮[17]。也有專家共識認(rèn)為胸腺切除術(shù)可應(yīng)用于青少年患者或乙酰膽堿受體抗體陰性的MG患者，但不建議應(yīng)用于肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle specific tyrosine kinase antibody，MuSK-Ab），低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4抗體（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4），或者抗聚蛋白抗體陽性患者[18]。

5 胸腺切除術(shù)手術(shù)方式的選擇

胸腺切除術(shù)不同的手術(shù)方式包括經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)、經(jīng)頸切除術(shù)和視頻輔助治療胸腔鏡下擴大胸腺切除術(shù)（video-assisted thoracoscopic extended thymectomy，VATET）[19-20]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)因手術(shù)術(shù)式不同，其費用與并發(fā)癥有所不同[21-22]。雖然胸腺切除術(shù)并不是沒有并發(fā)癥，但隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，相比于傳統(tǒng)的經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)，微創(chuàng)胸腺切除術(shù)具有美容效果好、術(shù)后疼痛輕、副作用不常見、死亡率低、住院時間短、花費少的優(yōu)點[23-24]。有系統(tǒng)評價認(rèn)為胸腔鏡切除胸腺能明顯降低手術(shù)風(fēng)險，與藥物治療之間的風(fēng)險差別在不斷縮小[25-26]。

綜上所述，胸腺切除術(shù)相對于藥物保守治療，或能改善非胸腺瘤MG患者的臨床癥狀與預(yù)后，胸腔鏡輔助微創(chuàng)手術(shù)較傳統(tǒng)的經(jīng)胸骨胸腺切除在安全性方面顯示出更大的優(yōu)勢，可作為對免疫治療無效或不能耐受藥物副作用患者的備選方案[18]。但除一項隨機對照試驗外，本文納入的多為回顧性研究，不同研究納入患者的基線資料如發(fā)病年齡、病程、病情嚴(yán)重程度、血清相關(guān)抗體情況、采取的手術(shù)方式、評估的有效性指標(biāo)、同一指標(biāo)的定義、藥物的種類、療程、隨訪的時間也不盡相同，使得彼此間的可比性降低，難以達(dá)成明確的結(jié)論。另外，鑒于影像學(xué)的局限性，如何發(fā)現(xiàn)非胸腺瘤患者的異常胸腺改變，如何確定其生物標(biāo)志物，術(shù)前評估胸腺切除的指征，目前還是未解決的臨床問題。在未來的研究中，還需要更多針對上述問題的前瞻性隨機對照試驗，為非胸腺瘤MG的治療提供更高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組.中國重癥肌無力診斷和治療指南2015[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（11）：934-940.

[2]? Barnett C，Katzberg HD，Keshavjee S，et al. Thymectomy for non-thymomatous myasthenia gravis：a propensity score matched study [J]. Orphanet J Rare Dis，2014，9（1）：1-8.

[3]? Levinson AI. Modeling the intrathymic pathogenesis of myasthenia gravis [J]. J Neurol Sci，2013，333（1/2）：60-67.

[4]? Cavalcante P，Cufi P，Mantegazza R，et al. Etiology of myasthenia gravis：Innate immunity signature in pathological thymus [J]. Autoimmun Rev，2013，12（9）：863-874.

[5]? Nikolic A，Djukic P，Basta I，et al. The predictive value of the presence of different antibodies and thymus pathology to the clinical outcome in patients with generalized myasthenia gravis [J]. Clin Neurol Neurosurg，2013，115（4）：432-437.

[6]? Cavalcante P，Le Panse R，Berrih-Aknin S，et al. The thymus in myasthenia gravis：Site of “innate autoimmunity”？ [J]. Muscle Nerve，2011，44（4）：467-484.

[7]? Ruffini E，Guerrera F，F(xiàn)ilosso PL，et al. Extended transcervical thymectomy with partial upper sternotomy：results in non-thymomatous patients with myasthenia gravis [J]. Eur J Cardiothorac Surg，2014，48（3）：448-454.

[8]? De Roxas RC，Bagnas MA，Baldonado JJ，et al. Clinical Profile and Outcome of Postthymectomy versus Non-Thymectomy Myasthenia Gravis Patients in the Philippine General Hospital：A 6-Year Retrospective Study [J]. Front Neurol，2016，7（10）：96.

[9]? Cea G，Benatar M，Verdugo RJ，et al. Thymectomy for non-thymomatous myasthenia gravis [J]. Cochrane Database Syst Rev，2013，10（10）：CD008111.

[10]? Melzer N，Ruck T，F(xiàn)uhr P，et al. Clinical features，pathogenesis，and treatment of myasthenia gravis：a supplement to the Guidelines of the German Neurological Society [J]. J Neurol，2016，263（8）：1473-1494.

[11]? Matsumoto MY，Matsuo H，Oka T，et al. Thymic myoid cells as a myasthenogenic antigen and antigen-presenting cells [J]. J Neuroimmunol，2004，150（1/2）：80-87.

[12]? Wolfe GI，Milinis K，Aban IB，et al. Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis [J]. N Engl J Med，2016，375（6）：511.

[13]? Tzankov A. Commentary on “Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis” [J]. J Thorac Dis，2016，8（10）：E1420-E1422.

[14]? Blalock A，Harvey AM，F(xiàn)ord FR，et al. THE TREATMENT OF MYASTHENIA GRAVIS BY REMOVAL OF THE THYMUS GLAND：PRELIMINARY REPORT [J]. J Am Med Assoc，1941，117（18）：1529-1533.

[15]? Luo Y，Pan DJ，Chen FF，et al. Effectiveness of thymectomy in non-thymomatous myasthenia gravis：a systematic review [J]. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci，2014， 34（6）：942-949.

[16]? Zhu K，Li J，Huang X，et al. Thymectomy is a beneficial therapy for patients with non-thymomatous ocular myasthenia gravis：a systematic review and meta-analysis [J]. Neurol Sci，2017，38（10）：1-8.

[17]? Ware TL，Ryan MM，Kornberg AJ. Autoimmune myasthenia gravis，immunotherapy and thymectomy in children [J]. Neuromuscul Disord，2012，22（2）：118-121.

[18]? Sanders DB，Wolfe GI，Benatar M，et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis [J]. Neurology，2016，87（4）：419-425.

[19]? Raza A，Woo E. Video-assisted thoracoscopic surgery versus sternotomy in thymectomy for thymoma and myasthenia gravis [J]. Annals of Cardiothoracic Surgery，2016， 5（1）：33.

[20]? Lo CM，Lu HI，Hsieh MJ，et al. Thymectomy for myasthenia gravis：video-assisted versus transsternal [J]. J Formos Med Assoc，2014，113（10）：722-726.

[21]? 羅國軍，莊江能，李卓東，等.胸腺瘤不同外科手術(shù)治療方式的臨床對比研究[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10（4）：531-531.

[22]? 俞暉.電視胸腔鏡下手術(shù)治療胸腺瘤與傳統(tǒng)手術(shù)治療的臨床對比研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（19）：1615-1618.

[23]? Lin MW，Chang YL，Huang PM，et al. Thymectomy for non-thymomatous myasthenia gravis：a comparison of surgical methods and analysis of prognostic factors [J]. Eur J Cardiothorac Surg，2010，37（1）：7-12.

[24]? 宋陽，伍寧，陳剛，等.電視胸腔鏡與經(jīng)胸骨手術(shù)治療重癥肌無力伴胸腺瘤的臨床對比研究[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2016，24（2）：179-185.

[25]? Friedant AJ，Handorf EA，Su S，et al. Minimally Invasive versus Open Thymectomy for Thymic Malignancies：Systematic Review and Meta-Analysis [J]. J Thorac Oncol，2016，11（1）：30-38.

[26]? Gung Y，Zhang H，Li S，et al. Sternotomy versus video‐assisted thoracoscopic surgery for thymectomy of myasthenia gravis patients：A meta‐analysis [J]. Asian J Endosc Surg，2016，9（4）：285-294.

（收稿日期：2019-01-07? 本文編輯：張瑜杰）