原發性肝癌非根治性切除術中肝斷面處理方法研究

王云檢，張 珉，張 玲，尤國華，張璐陽

(鄭州大學附屬腫瘤醫院肝膽外科，河南 鄭州 450000)

原發性肝癌(primary liver cancer,PLC)是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，也是導致惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一。2012年全世界約有78 2451 例PLC新發病例，同時也有約74 6000例肝癌死亡病例[1]。我國PLC發病率較高，PLC發病率居全身惡性腫瘤的第4位，病死率居全身惡性腫瘤的第3位[2-3]。PLC具有侵襲性強、隱匿性強、復發率高等特點[4]。目前，手術切除仍是PLC的首選治療方法。但由于受腫瘤大小、位置、肝功能等的影響，很多患者切除時無足夠的切緣而未能達到根治性切除[5]，致使局部復發率較高，影響療效。因此，腫瘤切除后肝臟切緣的處理顯得非常重要。本研究旨探討肝切緣處理方法對術后局部復發的影響，為臨床手術治療PLC提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年1月至2015年12月鄭州大學附屬腫瘤醫院肝膽外科收治的PLC患者為研究對象，病例納入標準：(1)年齡30～80歲；(2)術前均經影像學診斷，術后病理診斷證實為肝細胞癌或膽管細胞癌；(3)可耐受手術，術前無明顯心、肺、腎等重要器官的器質性病變；(4)術前肝功能Child-pugh分級為A級，吲哚菁綠15 min滯留率(吲哚菁綠試驗)3.5%～25.0%。排除標準：(1)腫瘤轉移至其他臟器；(2)對氟尿嘧啶過敏。本研究共納入PLC患者139例，所有患者行肝癌非根治性切除術，根據術中肝斷面處理方法分為觀察組和對照組。對照組38例，男28例，女10例；年齡49～70(60.3±10.5)歲，腫瘤直徑4.1～9.7(6.9±2.8)cm；病理類型：肝細胞癌32例，膽管細胞癌6例；不能根治性切除原因：腫瘤較大12例，腫瘤緊鄰重要管系28例，肝功能差14例。觀察組101例，男70例，女31例；年齡50～64(57.3±6.5)歲，腫瘤直徑3.0～9.4(6.2±3.2)cm；病理類型：肝細胞癌83例，膽管細胞癌18例；不能根治性切除原因：腫瘤較大30例，腫瘤緊鄰重要管系59例，肝功能差26例。2組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、病理類型及不能根治性切除的原因等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 手術方法2組患者均于全身麻醉下行常規開腹肝癌非根治性切除術。對照組患者術中肝斷面只做結扎止血處理，不給予其他處理。觀察組28例患者肝斷面給予高頻電刀燒灼處理(使用高頻電刀大功率燒灼肝斷面，預計燒灼深度>0.5 cm)；49例患者肝斷面給予放置植入用緩釋氟尿嘧啶(蕪湖先聲中人藥業有限公司，國藥準字H20030345)0.1～0.3 g，然后對攏縫合肝斷面；24例肝斷面不能縫合患者給予均勻放置125I放射性粒子(上海欣科醫藥有限公司，國藥準字H20041350)3.7～222.0 MBq，每間隔1 cm植入1粒125I放射性粒子，深度0.5 cm。

1.3 觀察指標(1)血清丙氨酸轉氨酶(alanine transarninase,ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、尿素氮和全血白細胞(white blood cell,WBC)水平：術前1 d和術后14 d使用抗凝管采集晨起空腹外周肘靜脈血3～5 mL，并做抗凝處理，使用GRT-3002型生物化學分析儀(濟南格利特科技有限公司)檢測血清ALT、AST和尿素氮水平，使用XFA6100全自動血液細胞分析儀(南京普朗醫用設備有限公司)檢測WBC水平。(2)術后引流量、住院時間及膽漏、腹腔出血、腹腔感染發生率。(3)所有患者術后隨訪1 a，統計術后6個月、6～12個月內腫瘤復發率，腫瘤復發評定標準為：a.腹部影像學檢查顯示占位病變或血清甲胎蛋白水平升高；b.胸部影像學檢查顯示肺轉移或血清甲胎蛋白水平升高；c.出現骨轉移征象或血清甲胎蛋白水平升高，骨掃描檢查顯示骨轉移。符合上述1條者即為術后復發。

2 結果

2.1 2組患者血清ALT、AST、尿素氮及WBC水平比較結果見表1。2組患者術前血清ALT、AST、尿素氮及WBC水平比較差異均無統計學意義(t=0.142、0.056、0.099、0.335，P>0.05)；2組患者術后血清ALT、AST、尿素氮及WBC水平比較差異均無統計學意義(t=0.112、0.045、0.088、0.051，P>0.05)。

表1 2組患者血ALT、AST、尿素氮及WBC水平比較

組別nALT/(U·L-1)AST/(U·L-1)尿素氮/(mmol·L-1)WBC/(×109 L-1)對照組38 術前40.25±8.0539.39±7.795.62±0.786.36±0.58 術后67.75±20.3064.39±21.266.62±1.596.67±1.67觀察組101 術前41.78±7.1238.77±8.025.51±0.866.11±0.48 術后69.28±18.3263.77±19.236.51±1.766.61±1.82

2.2 2組患者術后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發生率比較觀察組患者術后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發生率分別為6.93%(7/101)、2.97%(3/101)、14.85%(15/101)，對照組患者術后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發生率分別為5.26%(2/38)、2.63%(1/38)、13.16%(5/38)；2組患者術后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發生率比較差異均無統計學意義(χ2=0.126、0.011、0.064，P>0.05)

2.3 2組患者術后引流量及住院時間比較結果見表2。2組患者術后引流量及住院時間比較差異均無統計學意義(t=1.440、0.521，P>0.05)。

表2 2組患者術后引流量及住院時間比較

組別n術后引流量/mL術后住院時間/d對照組38296.8±65.310.9±3.4觀察組101320.2±80.711.2±2.6t1.4400.521P>0.05>0.05

2.4 2組患者術后腫瘤復發率比較觀察組患者術后6個月、6～12個月腫瘤復發率分別為12.87%(13/101)、8.04%(7/87)，對照組患者術后6個月、6～12個月腫瘤復發率分別為28.95%(11/38)、11.11%(3/27)；觀察組患者術后6個月腫瘤復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.995，P<0.05)；但2組患者術后6～12個月腫瘤復發率比較差異無統計學意義(χ2=0.242，P<0.05)。

觀察組患者中，術中肝斷面高頻電刀燒灼患者術后6個月、6～12個月腫瘤復發率分別為14.29%(4/28)、12.50%(3/24)，肝斷面放置植入用緩釋氟尿嘧啶患者術后6個月、6～12個月腫瘤復發率分別為12.24%(6/49)、6.98%(3/43)，肝斷面放置125I 放射性粒子患者術后6個月、6～12個月腫瘤復發率分別為12.50%(3/24)、4.76%(1/21)；肝斷面3種處理方法患者的術后6個月、6～12個月腫瘤復發率比較差異無統計學意義(χ2=0.965、1.026，P<0.05)。

3 討論

我國肝癌發病率較高，PLC每年新發和死亡病例均占全世界的50%以上[6-7]，慢性乙型肝炎病毒感染被認為是肝癌的主要危險因素[8-9]。目前，PLC的治療方法主要有手術根除術、局部消融治療、介入治療、放射治療、生物治療和中醫藥治療等，手術仍然是PLC首選的治療方法[10-11]；然而，由于對高危人群的定期體檢未能廣泛推廣，多數患者就診時已經失去手術的機會，即使行手術治療，多數患者也不能達到根治性切除的標準，其中切緣不夠是較為常見的原因。影響切緣的原因有腫瘤較大、緊鄰重要管系、肝功能較差等，3種因素單獨或合并存在，致使不能大范圍切除肝臟。對于因切緣不夠不能達到根治性切除的患者，其肝臟切緣是否需要進行處理及如何處理，目前尚無統一認識。有關切緣處理的方法偶有報道[12]。有研究顯示，癌旁組織具有高復發的可能性[13]。因此，對于無足夠切除距離的患者，肝臟斷面的處理顯得非常重要。

氟尿嘧啶是臨床常用的一種抗代謝類抗腫瘤藥物，其通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性而有效阻斷胸腺嘧啶脫氧核苷的生成，從而抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成[14]。但是，氟尿嘧啶的半衰期只有10～20 min，藥物作用持續時間較短[15]。植入用緩釋氟尿嘧啶可以緩慢釋放氟尿嘧啶，能夠在局部保持持續、穩定的藥物濃度。動物實驗表明，局部一次性植入氟尿嘧啶緩釋粒子，240 h后仍保持有效藥物濃度[16]。肝癌非根治性切除術中于肝臟斷面放置植入用緩釋氟尿嘧啶，可在原病灶部位周圍持續、穩定釋放，從而有效增強抗腫瘤藥物對肝斷面殘存腫瘤細胞的殺滅作用，同時降低了抗腫瘤藥物對全身的毒副作用。放射性125I粒子主要產生γ射線，能量為 27～35 keV，其半衰期相對較長，組織穿透距離為1.7 cm；同時，其還具有局部劑量高而周圍組織劑量陡降的物理學特性，可有效提高局部療效，對遠處正常組織影響小，無外放射引起的全身并發癥，效果優于外放射治療，適合于組織間放射治療，在肝癌治療中的應用較多[17]。肝癌切除術中肝斷面高頻電刀燒灼產生的熱物理效應可以有效殺傷原腫瘤部位周圍0.5 cm肝臟組織中殘存的腫瘤細胞，從而阻止腫瘤的復發。

肝癌術后復發有2種情況，一是病灶切除不徹底或微小轉移灶存在，二是肝癌多中心發生新發病灶[18]。當病灶局部切除不能夠達到根治性切除的標準時，局部微小病灶殘存是術后短期復發的主要因素。本研究回顧性分析了切緣處理與不處理以及不同處理方法對肝癌術后局部復發的影響，結果顯示，2組患者手術前后血清ALT、AST、尿素氮及全血WBC水平比較差異均無統計學意義，說明術中對肝斷面處理并不會明顯導致術后肝功能惡化及加重全身炎癥反應。同時，2組患者術后膽漏、腹腔出血及腹腔感染發生率比較差異均無統計學意義，說明術中對肝斷面處理并不會增加PLC術后并發癥的發生概率。此外，術后引流量及住院時間比較差異亦無統計學意義，說明術中對肝斷面處理不會增加術后腹腔引流量以及不會延長住院時間，對于患者圍術期恢復不會產生不良影響。值得關注的是，觀察組患者術后6個月腫瘤復發率顯著低于對照組，但2組患者術后6～12個月腫瘤復發率比較差異無統計學意義，說明肝癌非根治性切除術中肝斷面高頻電刀燒灼、放置植入用緩釋氟尿嘧啶、放置125I放射性粒子處理可以有效抑制肝斷面殘留的腫瘤細胞，降低術后短期局部腫瘤復發率；而術后肝癌遠期復發可能與多中心的新發病灶有關，因此，這些處理方法對遠期復發率無顯著影響。在觀察肝斷面3種處理方法的效果時發現，術中肝斷面高頻電刀燒灼患者的術后6個月、6～12個月腫瘤復發率略高于放置植入用緩釋氟尿嘧啶及125I放射性粒子患者，但差異無統計學意義；造成這種情況的原因可能為：術中電刀燒灼的深度和溫度受到術者、電刀功率、肝斷面形狀等多方面的影響，無法均勻、持續發揮殺傷作用；同時，相對于植入用緩釋氟尿嘧啶和125I放射性粒子，電刀燒灼的作用持續時間短，從而導致其復發率略高。

綜上所述，在PLC切除時，如達不到根治性切除的切緣標準，肝斷面應該進行必要處理，這些處理不會影響肝功能恢復和增加全身炎癥反應，同時也不會增加術后并發癥的發生和延長住院時間。而在這些肝斷面處理方法中，高頻電刀灼燒、放置植入用緩釋氟尿嘧啶和125I放射性粒子可以有效降低術后短期復發率，提高治療效果，具有較強的可操作性和臨床實用價值。