甘露醇聯合神經節苷脂注射液治療急性高血壓腦出血療效觀察

任應國，張保朝，賈東佩，李盡義

(1.南陽市中心醫院神經內科一病區，河南 南陽 473000；2南陽市中心醫院神經內科康復病區，河南 南陽 473000)

腦出血是原發性高血壓常見的嚴重急性并發癥，其所致腦組織水腫及血腫可導致患者病情進一步惡化[1]。流行病學調查發現，近年來高血壓腦出血發病率不斷升高，致殘率、致死率一直居高不下，嚴重威脅患者生命[2]。臨床研究顯示，采用有效的神經元保護劑可緩解患者的臨床癥狀，有利于神經功能恢復[3]。目前，臨床多用甘露醇治療高血壓腦出血，但長期應用易加重心肺負擔，引起腎損傷；而神經節苷脂注射液有利于神經發育和功能，且無明顯不良反應[4]。南陽市中心醫院采用甘露醇聯合神經節苷脂注射液治療急性高血壓腦出血患者，取得了滿意的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年11月至2018年1月南陽市中心醫院神經內科收治的94例急性高血壓腦出血患者為研究對象，納入標準：(1)符合《神經病學》(第7版)中關于高血壓腦出血的診斷標準[5]，并經CT檢查確診者；(2)首次發病；(3)發病后24 h內就診者；(4)患者及其家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)既往有腦卒中史者；(2)伴心、肝、腎以及腫瘤等其他嚴重疾病者；(3)呼吸衰竭者；(4)合并精神病或者老年癡呆者；(5)不宜使用本研究藥物者。按照隨機數字分組原則將94例患者分為對照組與觀察組，每組47例。觀察組：男25例，女22例；年齡49～68歲(64.37±5.34)歲；高血壓病程3.10～10.30(6.30±2.50)a；出血部位：腦葉14例，小腦12例，基底核11例，丘腦10例。對照組：男24例，女23例，年齡51～72(64.21±5.28)歲；高血壓病程2.70～10.10(6.60±2.30)a；出血部位：腦葉13例，小腦12例，基底核10例，丘腦12例。2組患者年齡、性別、病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院院倫理委員會批準。

1.2 治療方法2組患者均給予持續吸氧、控制驚厥、預防應激性潰瘍、脫水降顱壓、維持水電解質平衡等常規治療。在常規治療基礎上，對照組患者給予體積分數20%甘露醇注射液(江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字H20052312)250 mL靜脈滴注，125滴·min-1，30 min內滴完，每日1次，連續給藥2周。觀察組患者在對照組治療基礎上給予神經節苷脂注射液(黑龍江哈爾濱醫大藥業有限公司，國藥準字H20060422)40 mg，加入100 g·L-1葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，40滴·min-1，每日1次，連續給藥2周。

1.3 療效判定標準根據美國國立衛生研究院卒中量表(the national institutes of health stroke scale，NIHSS)標準[6]進行療效判定：NIHSS分值減少≥90%為基本痊愈；分值減少46%～89%為顯效；分值減少18%～45%為有效；分值減少<18%為無效；分值增加≥18%為病情惡化。臨床總有效率=基本痊愈率+顯效率+有效率。

1.4 觀察指標

1.4.1 腦水腫面積及血腫體積患者入院及治療1個療程后采用CT掃描進行頭部檢查，由專業影像學醫師根據診斷結果計算腦水腫面積及血腫體積。

1.4.2 日常生活能力及認知功能患者入院及治療1個療程后依據Barthel指數(Barthel index,BI)評估患者日常生活能力，總分值越高，患者日常生活能力越強；依據簡易精神狀態表(mini-mental state examination,MMSE)判斷患者認知功能，總分值越高，患者認知功能越好[7]。

1.4.3 血清S100B蛋白(Sangtec-100B，S100B)、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)水平治療前及治療1個療程后，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清S100B(試劑盒購自南京建成生物工程研究所)、IGF-1(試劑盒購自美國UTP公司)水平,應用電化學發光免疫法檢測血清NSE(試劑盒購自深圳晶美生物有限公司)水平，具體操作嚴格參照試劑盒使用說明書進行。

1.4.4 不良反應觀察2組患者治療過程中不良反應發生情況，主要包括皮膚刺痛、頭暈頭痛、惡心嘔吐、胃腸道出血等。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較對照組患者基本痊愈11例(23.40%)，顯效8例(17.02%)，有效12例(25.53%)，無效16例(34.04%)，總有效率為65.96%(31/47)；觀察組患者基本痊愈20例(42.55%)，顯效14例(29.79%)，有效11例(23.40%)，無效2例(4.26%)，總有效率為95.74%(45/47)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=13.468，P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后腦水腫面積、血腫體積比較結果見表1。2組患者治療前腦水腫面積、血腫體積比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后腦水腫面積、血腫體積顯著小于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者腦水腫面積、血腫體積顯著小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后腦水腫面積、血腫體積比較

組別n腦水腫面積/cm2治療前治療后血腫體積/mL治療前治療后對照組476.37±0.984.64±0.72a27.14±4.6319.17±3.08a觀察組476.39±1.032.13±0.36ab27.16±4.5713.46±1.31ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組治療后比較bP<0.05。

2.3 2組患者治療前后NIHSS、BI、MMSE評分比較結果見表2。2組患者治療前NIHSS、BI、MMSE評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，2組患者治療后NIHSS評分均顯著降低，BI、MMSE評分均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者NIHSS評分顯著低于對照組，BI、MMSE評分顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后NIHSS、BI、MMSE評分比較

組別nNIHSS評分治療前治療后BI評分治療前治療后MMSE評分治療前治療后對照組4711.89±2.248.51±1.96a56.02±9.7171.12±10.54a14.98±4.3419.59±4.38a觀察組4711.84±2.284.87±1.63ab55.97±9.2387.65±10.20ab15.03±4.2827.07±5.24ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組治療后比較bP<0.05。

2.4 2組患者治療前后血清S100B、NSE、IGF-1水平比較結果見表3。2組患者治療前血清S100B、NSE、IGF-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，2組患者治療后血清S100B、NSE水平顯著降低，IGF-1水平顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者血清S100B、NSE水平顯著低于對照組，IGF-1水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 2組患者治療前后血清S100B、IGF-1、NSE水平比較

組別nS100B/(μg·L-1)治療前治療后NSE/(μg·L-1)治療前治療后IGF-1/(μg·L-1)治療前治療后對照組471.17±0.250.86±0.21a36.87±7.3221.38±5.56a95.04±14.98116.29±16.79a觀察組471.19±0.260.54±0.13ab37.03±7.2816.52±4.24ab94.37±15.06127.55±17.41ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組治療后比較bP<0.05。

2.5 2組患者不良反應發生情況比較對照組患者發生皮膚刺痛1例(2.13%)、頭暈頭痛1例(2.13%)、惡心嘔吐1例(2.13%)，不良反應發生率為6.38%(3/47)；觀察組患者發生皮膚刺痛1例(2.13%)、頭暈頭痛1例(2.13%)、惡心嘔吐2例(4.26%)、胃腸道出血1例(2.13%)，不良反應發生率為10.64%(5/47)；2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.547，P>0.05)。

3 討論

急性高血壓腦出血是高血壓疾病最為嚴重的急性并發癥之一，由于腦血管發生崩裂，導致血液流入腦實質，發病急且病情變化快，臨床致殘及致死率較高，嚴重威脅患者的生活質量及生命安全[8-9]。急性高血壓腦出血后患者長時間出現持續性腦水腫，導致血腦屏障破壞、炎癥反應、神經元損傷等，可加速腦細胞中毒及死亡，影響患者大腦認知功能[10]。因此，減輕腦組織水腫、促進血腫吸收、改善患者神經及認知功能，是臨床治療急性高血壓腦出血的關鍵。

甘露醇是一種具有高滲脫水作用的單糖物質，能夠可逆性與神經元鈣離子通道相關受體結合，減少神經元細胞內鈣離子超載，減少腦細胞水腫，發揮保護神經元作用；其可提高血漿膠體滲透壓，降低顱內壓，降低血液黏度，發揮促進腦血流灌注、改善腦組織供血、提高機體缺氧耐受能力等作用[11]。張斌等[12]研究顯示，應用甘露醇治療高血壓腦出血有利于促進水腫及血腫吸收，改善患者神經功能。甘露醇是目前臨床治療腦出血的重要藥物，通過高滲作用使腦組織內的水分回至血管，促使腦組織脫水；另外，甘露醇由腎小球濾過，并經腎臟排泄，從而帶走大量水分，發揮有效利尿效果，減輕腦水腫。但甘露醇在體內難以被腎小管再次吸收，不易分解，且患者年齡多較大，腎功能適應能力較差，若長期單一應用易造成腎損傷，無法取得理想療效，因此，需聯合其他藥物共同治療，以減少腎損傷。神經節苷脂是一類廣泛存在于動物細胞膜中的糖神經鞘脂物質，是興奮性腦細胞激活劑，可透過血腦屏障與受損腦細胞相結合，有效阻斷氨基酸毒性作用，發揮保護及營養腦血管內皮細胞、減輕腦細胞損傷等作用[13]。研究發現，神經節苷脂注射液可有效減少腦出血模型大鼠腦組織含水量，減輕大鼠神經功能缺損；高血壓腦出血患者行微創顱內血腫清除術后給予神經節苷脂注射液治療可顯著提高臨床療效，降低患者血清炎性因子水平[14-15]。周婷等[16]研究顯示，神經節苷脂鈉與甘露醇等藥物聯合使用可明顯緩解急性重癥顱腦損傷患者炎性癥狀，并取得滿意的臨床療效，可見聯合治療措施在治療顱腦損傷等腦血管疾病中可發揮重要作用。

S100B是一種酸性鈣結合蛋白,為星形膠質細胞產生的神經膠質細胞標志蛋白,主要分布于中樞神經系統和外周神經系統的神經膠質細胞和許旺氏細胞,在調節炎癥反應、細胞增殖分化及細胞凋亡中發揮重要作用[17-20]。高血壓腦出血患者多伴有機械性腦細胞損壞，導致受損神經元細胞膜中S100B蛋白透過血腦屏障流入體循環，通過動態監測其表達水平可有效反映中樞神經狀況[18]。NSE作為一種特異性蛋白質，主要存在于神經內分泌細胞、神經細胞，其具有神經特異性，在神經細胞受損時從受損的神經細胞大量釋放進入血液[21]，NSE水平可有效反應神經元受損情況。S100B和NSE在正常體液中表達水平較低，當發生高血壓腦出血時，因神經元細胞膜完整性被破壞，S100B和NSE可由細胞內釋放至細胞外，透過血腦屏障進入血液循環[22],NSE和S100B蛋白是反映神經損傷的兩種特異性較高的生物化學標志物，其升高情況與腦損傷程度具有較高的相關性，在實驗和臨床上經常用于神經系統損傷的病情判斷[23]。因此，檢測血清NSE、S100B水平可以作為腦損傷的診斷指標[24]。IGF-1作為一種神經元營養因子，在神經元的增殖、分化、生長、修復以及維持、調節機體神經功能等方面具有重要作用[25]。在本研究中，2組患者治療前血清S100B、NSE、IGF-1水平比較差異無統計學意義；而與治療前比較，2組患者治療后血清S100B、NSE水平顯著降低，IGF-1水平顯著升高，且觀察組患者治療后血清S100B、NSE水平顯著低于對照組，IGF-1水平顯著高于對照組；提示2組患者腦損傷程度明顯改善，且觀察組患者改善程度優于對照組，說明甘露醇聯合神經節苷脂注射液可顯著降低高血壓腦出血患者血清S100B、NSE水平，顯著升高血清IGF-1水平，從而發揮神經元保護作用，更有利于患者認知功能恢復。另外，本研究中，2組患者治療前腦水腫面積、血腫體積及NIHSS、BI、MMSE評分比較差異均無統計學意義,提示2組患者的病情程度相當。與治療前比較，2組患者治療后腦水腫面積、血腫體積均顯著減小，NIHSS評分均顯著降低，BI、MMSE評分均顯著升高，提示應用甘露醇治療急性高血壓腦出血可有效促進腦組織水腫及血腫吸收，減輕患者的病情程度，改善患者日常生活能力和認知功能；而觀察組患者治療后腦水腫面積、血腫體積及NIHSS評分顯著低于對照組，BI、MMSE評分及總有效率顯著高于對照組；2組患者均出現皮膚刺痛、頭暈頭痛等不良反應，但2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示甘露醇聯合神經節苷脂注射液治療急性高血壓腦出血的臨床效果優于單純甘露醇治療，且安全性較高，更具有臨床應用價值。

綜上所述，甘露醇聯合神經節苷脂注射液可明顯改善急性高血壓腦出血患者的臨床癥狀，縮小腦水腫面積、血腫體積，并降低血清S100B、NSE水平，升高IGF-1水平，且具有不良反應率低、恢復認知功能效果好等優勢，有利于提高患者生活質量。但隨著神經節苷脂注射液在臨床廣泛應用，也存在口唇發紺、肢端發紺等不良反應，可能與生產過程中提取純度不高，或其本身無完整抗原性有關，從而影響整體治療效果，因此，在臨床治療中應結合患者實際情況實施治療，以提升療效。