普拉洛芬聯合玻璃酸鈉治療中重度干眼的短期療效

楊茂俊，梁 嵐，羅康生，方箴軍，吳志勇，喬 丹

0引言

近年來，干眼癥(干燥性角結膜炎)發病率不斷升高，并逐漸成為一類重要的眼表常見病。工作和生活環境、細菌或病毒感染、眼部手術、使用藥物、長期配戴角膜接觸鏡、年齡增長、自身免疫疾病、體內激素變化及淚液過度蒸發等多種因素均可引發干眼癥[1]。關于干眼的定義：淚液質、量或流體動力學的異常造成淚膜不穩定，眼表組織發生病變，從而引起眼部不適及視功能障礙[2]；而畏光、怕風、對外界刺激敏感、眼癢、眼睛干澀疲勞、痛灼熱感及異物感、視力障礙等是干眼癥的主要臨床癥狀[3]。干眼癥的病因多樣，臨床類型及癥狀表現不一，病理機制復雜，目前有多種治療方法。在常用的療法中，人工淚液不能治根，停藥后易復發，只在使用時暫時緩解癥狀[4]；傳統抗炎藥物糖皮質激素具有引起晶狀體混濁、眼壓升高、誘發白內障的副作用，環孢素A則可一定程度地刺激眼表，并可能使肝、腎功能受到損傷[5]。因此尋找更具優勢的治療方法顯得尤為重要，普拉洛芬作為非甾體藥物因具有抗炎、抗過敏的優勢而成為當前眼科醫生研究的熱點。本研究選取于我院治療的中重度干眼病患者為研究對象，采用普拉洛芬聯合玻璃酸鈉進行治療，觀察該藥對干眼癥的治療效果，并評估患者心理狀況。

1對象和方法

1.1對象選取2018-01/12于我院眼科就診并治療的中重度干眼病患者318例534眼，男156例280眼，女162例254眼，年齡20～76歲，中度干眼144例200眼，重度干眼174例334眼。所有患者均簽署知情同意書，本研究經我院倫理委員會批準后開展。采用隨機數字表法將患者分為試驗組238例，對照組80例。兩組患者性別、年齡、病程、嚴重程度及治療前患者自覺癥狀、結膜充血程度、淚膜破裂時間、熒光素染色及淚液分泌情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.1.1診斷標準參照中華醫學會眼科學分會角膜病學組制定的干眼臨床診療專家共識(2013年)，主觀癥狀有干燥感、不適感、疲勞感、燒灼感、異物感、視力波動等之一，且淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test) (無表面麻醉)≤5mm/5min或淚膜破裂時間(break-up time，BUT)≤5s；有以上主觀癥狀之一，5mm/5min<淚液分泌試驗(Schirmer I)結果(無表面麻醉)≤10mm/5min或5s

1.1.2納入標準診斷為中重度干眼癥患者；每例患者均取一只眼進行研究，若經檢查患者雙眼均符合納入標準，則取右眼作為研究眼；自愿參與本項研究并積極配合，能夠按要求嚴格用藥且按規定時間復診者。

1.1.3排除標準有精神、認知及意識障礙；患有全身免疫性疾病如干燥綜合征、類風濕性關節炎等；近期局部或全身使用過糖皮質激素、非類固醇類抗炎藥及免疫抑制劑等；近6mo行眼部手術，試驗期間需配戴角膜接觸鏡；孕婦或正處于哺乳期以及備孕的女性；對本次試驗中使用的滴眼液過敏患者。

1.2方法對照組采用玻璃酸鈉滴眼液(國藥準字H20173249)滴眼，1滴/次，每日3次，試驗組則在對照組基礎之上再給予普拉洛芬滴眼液(國藥準字H20093827)滴眼，1滴/次，每日4次，14d為1個療程，兩組均治療2個療程。治療前、治療后7、14、28d，問卷調查患者的自覺癥狀及體征評分，檢查結膜充血程度、淚膜破裂時間、角膜熒光素染色評分及淚液分泌試驗等，調查評估患者焦慮和抑郁程度。(1)自覺癥狀及體征評分：問卷調查內容包括眼睛畏光、眼部疲勞感、燒灼感、異物感、干燥感、眼痛不適、視力波動及視物模糊8項不適癥狀，以上癥狀持續出現評4分，大部分時間出現評3分，約一半時間出現評2分，偶爾出現為1分，未出現以上癥狀為0分，將患者對以上8項主觀癥狀的評分相加所得即為總評分，臨床癥狀越重，分數會越高。(2)結膜充血程度評分：球結膜血管無擴張且呈瓷白色時無充血，計0分；血管少而細，呈淡紅色，只在內外眥或靠近穹窿部見少量結膜血管輕度擴張為極輕度，計1分；只在內外眥或靠近穹窿部有少量結膜血管輕度擴張，長度增長、數量增多且呈鮮紅色為輕度，計2分；2/3球結膜血管充血，密集且增粗，深紅色為中度，計3分；整個球結膜大量血管擴張充血，數量多而粗大，暗紅色為重度，計4分。(3)BUT：采用熒光素鈉試紙按要求操作后，用裂隙燈鈷藍光16x進行觀察，計算患者從睜眼至角膜出現第一個黑斑的時間(s)并重復進行3次取平均值，BUT>10s為正常。(4)角膜熒光素染色評分：淚膜破裂時間評估結束后，在16x鈷藍光下觀察，角膜熒光素染色評分不分象限，采用數點法，角膜上出現的點狀著色1個點記1分，總染色評分在0～30分。(5)淚液分泌試驗：在暗光及安靜環境下，將淚液分泌檢測濾紙條置入患者被測眼下結膜囊中外1/3處，矚患者輕輕閉眼或向下看，5min后取出并測量淚液浸濕濾紙的長度。Schirmer I試驗無表面麻醉時，濕潤長度>10mm/5min為正常。焦慮程度：采用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)，重度焦慮評分70分以上；中度焦慮評分60～69；輕度50～59分；無焦慮時50分以下。抑郁程度：采用抑郁自評量表(center for epidemiological survey depression scale，CES-D)，明顯抑郁評分20分及以上；輕度評分16～19分；無抑郁時<15分。

表1 患者的一般資料統計

組別性別(例)男女年齡(x±s,歲)病程(x±s,mo)嚴重程度(例)中度重度自覺癥狀評分(x±s,分)結膜充血程度(x±s,分)淚膜破裂時間(x±s,s)熒光素染色(x±s,分)淚液分泌(x±s,mm/5min)對照組413937.5±3.99.94±1.67364430.793±2.6583.564±0.2274.293±0.26420.738±2.4752.516±0.273試驗組11512338.2±3.210.12±1.7310813031.016±2.6723.591±0.2324.305±0.27121.064±2.4962.485±0.267 χ2/t0.2061.5980.8120.0040.6470.9050.3451.0130.893P0.650.1110.4170.9530.5180.3660.7300.3120.372

注：試驗組：采用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療；對照組：采用玻璃酸鈉滴眼液治療。

組別例數治療前治療后7d治療后14d治療后28d對照組8030.793±2.65830.018±2.51727.415±2.40818.327±1.506試驗組23831.016±2.67226.743±2.36520.892±1.76914.034±1.327 t0.64710.54225.90424.178P0.518<0.001<0.001<0.001

注：試驗組：采用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療；對照組：采用玻璃酸鈉滴眼液治療。

組別例數治療前治療后7d治療后14d治療后28d對照組803.564±0.2273.498±0.2153.436±0.2092.729±0.183試驗組2383.591±0.2323.043±0.2072.654±0.1781.826±0.135 t0.90516.84332.49147.064P0.366<0.001<0.001<0.001

注：試驗組：采用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療；對照組：采用玻璃酸鈉滴眼液治療。

2結果

2.1治療不同時間患者自覺癥狀評分治療不同時間點兩組自覺癥狀評分比較，差異有統計學意義(F時間=48.719，F組間=57.829，均P<0.001)。對照組治療后7d與治療前相比差異無統計學意義(P=0.289)，試驗組治療后7d自覺癥狀評分顯著降低，差異有統計學意義(P<0.001)；治療后14d兩組患者自覺癥狀評分均顯著低于治療后7d(P<0.001)，治療后28d均比治療后14d顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組在治療后7、14、28d均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表2。

2.2治療不同時間結膜充血程度評分治療不同時間點兩組結膜充血程度比較，差異有統計學意義(F時間=18.718，F組間=22.343，均P<0.001)。對照組治療后7d與治療前相比差異無統計學意義(P=0.672)，試驗組治療后7d結膜充血程度評分顯著降低，差異有統計學意義(P<0.001)；治療后14d與治療前相比，對照組和試驗組均顯著降低，差異均有統計學意義(P=0.046，<0.001)，與治療后7d相比，試驗組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.001)，而對照組差異不顯著(P=0.589)；治療后28d與治療后14d相比，兩組結膜充血程度評分均顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.001)。試驗組在治療后7、14、28d結膜充血程度評分均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表3。

2.3治療不同時間淚膜破裂時間治療不同時間點兩組患者淚膜破裂時間比較，差異有統計學意義(F時間=33.275，F組間=29.187，均P<0.001)。對照組治療后7d與治療前相比差異無統計學意義(P=0.654)，試驗組治療后7d淚膜破裂時間顯著延長，差異有統計學意義(P<0.001)；與治療前相比，對照組和試驗組在治療后14d均顯著延長，差異均有統計學意義(P=0.038，<0.001)，與治療后7d相比，試驗組淚膜破裂時間顯著延長，差異有統計學意義(P<0.001)，而對照組差異無統計學意義(P=0.439)；治療后28d與14d相比，兩組淚膜破裂時間均顯著延長，差異均有統計學意義(P<0.001)。試驗組在治療后7、14、28d淚膜破裂時間均長于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表4。

2.4治療不同時間角膜熒光素染色兩組患者治療不同時間點角膜熒光素染色評分比較，差異有統計學意義(F時間=54.189，F組間=47.365，均P<0.001)。對照組治療后7d與治療前相比差異無統計學意義(P=0.129)，試驗組治療后7d顯著減少，差異有統計學意義(P<0.001)；治療后14d對照組、試驗組患者角膜熒光素染色評分均顯著低于治療后7d，差異均有統計學意義(P=0.038，<0.001)，治療后28d均比治療后14d顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.001)。試驗組在治療后7、14、28d均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，角膜熒光素染色情況得到顯著改善，見表5。

2.5治療不同時間淚液分泌情況兩組患者不同時間點淚液分泌情況比較，差異有統計學意義(F時間=19.276，F組間=14.327，均P<0.001)。對照組治療后7、14d與治療前相比淚液分泌量差異均無統計學意義(P=0.879、0.564)，對照組治療后14d與治療后7d相比，差異無統計學意義(P=0.218)；試驗組治療后7d顯著增加，差異有統計學意義(P<0.001)，治療后14d顯著多于治療后7d，差異有統計學意義(P<0.001)；治療后28d兩組患者淚液分泌量均顯著多于治療后14d，差異均有統計學意義(P<0.001)。試驗組在治療后7、14、28d淚液分泌量均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表6。

組別例數治療前治療后7d治療后14d治療后28d對照組804.293±0.2644.372±0.2774.449±0.2825.168±0.425試驗組2384.305±0.2715.023±0.3856.274±0.4387.859±0.517 t0.34513.95234.89642.014P0.73<0.001<0.001<0.001

注：試驗組：采用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療；對照組：采用玻璃酸鈉滴眼液治療。

組別例數治療前治療后7d治療后14d治療后28d對照組8020.738±2.47519.975±2.43618.896±2.39215.743±1.821試驗組23821.064±2.49616.187±1.7059.653±1.2145.578±0.872 t1.01315.31344.91466.492P0.312<0.001<0.001<0.001

注：試驗組：采用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療；對照組：采用玻璃酸鈉滴眼液治療。

組別例數治療前治療后7d治療后14d治療后28d對照組802.516±0.2732.571±0.2822.602±0.2913.154±0.369試驗組2382.485±0.2673.024±0.2834.256±0.3926.678±0.747 t0.89312.39734.65140.534P0.372<0.001<0.001<0.001

注：試驗組：采用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療；對照組：采用玻璃酸鈉滴眼液治療。

組別例數SAS得分治療前治療后7d治療后14d治療后28dECES-D得分治療前治療后7d治療后14d治療后28d對照組8052.376±9.89449.419±9.17546.759±8.16242.493±7.53623.467±11.18221.284±10.53918.853±9.07115.536±7.285試驗組23852.583±9.91745.218±8.04142.035±7.83638.147±6.97823.659±11.20518.372±10.18314.028±6.15710.133±4.364t0.0053.8984.6164.7220.1332.1935.3337.965P0.996<0.001<0.001<0.0010.8950.029<0.001<0.001

注：試驗組：采用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療；對照組：采用玻璃酸鈉滴眼液治療。

2.6治療不同時間患者的心理狀況治療不同時間點兩組焦慮程度和抑郁程度比較，差異均有統計學意義(SAS：F時間=67.198，F組間=54.281，均P<0.001；ECES-D：F時間=33.281，F組間=29.768，均P<0.001)。對照組治療后7d焦慮程度和抑郁程度與治療前相比差異均無統計學意義(P=0.779、0.884)，試驗組治療后7d焦慮程度和抑郁程度顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.001)；治療后14、28d與治療前相比，兩組患者焦慮程度和抑郁程度得分均顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.001)，且治療后28d顯著低于治療后14d，差異均有統計學意義(P<0.001)；對照組治療后14d與治療7d比較，差異無統計學意義(P=0.061、0.112)；試驗組在治療后7、14、28d均顯著降低，兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后試驗組SAS得分及CES-D得分均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表7。

3討論

近年來，有學者認為干眼癥是由于生理環境的破壞，引發了非感染性免疫相關炎癥的發生，因此，干眼癥也屬于炎癥性疾病。治療干眼癥首先要降低淚膜的滲透性張力，并使眼表細胞下的微環境得到良好保護，因而消除致炎介質以抑制炎癥反應是治療的重要目的[6-7]。作為非甾體類抗炎藥，普拉洛芬屬于丙酸類化合物且具有三環結構，能夠非選擇性的抑制環氧合酶(cycloxygenase，COX)的活性，在花生四烯酸分解生成前列腺素、前列環素及血栓素A2的過程中發揮阻斷作用，使T淋巴細胞和粒細胞反應發生改變，進而使單核細胞及粒細胞的遷移和吞噬作用降低[8]；另外，普拉洛芬在T淋巴細胞的激活中，使腫瘤壞死因子-α、白介素-2及干擾素-γ的生成受到調節，進而發揮其抗炎作用[9]。有研究報道，輕中度干眼癥患者使用0.1%普拉洛芬滴眼液，結膜上皮細胞中炎癥因子HLA-DR的表達水平降低[10]。在苯扎氯銨誘導的小鼠干眼模型中，普拉洛芬具有治療效果[11]。此外非甾體抗炎藥可緩解眼部不適和疼痛，對眼表的炎癥反應有預防或減輕作用[12]。玻璃酸鈉是一種臨床常見的天然高分子化合物類眼科藥物，其具有的黏彈性可完全浸潤角膜并始終處于濕潤狀態，對角膜摩擦狀況能夠有效改善，進而對角膜起到保護作用；另外，其保水性可顯著改善視力，然而，玻璃酸鈉滴眼液不能消除炎癥反應[13]。本研究首先分析了所選研究對象的一般資料情況，確定患者性別、年齡、病程、嚴重程度等均無顯著差異則具有可比性。分別采用普拉洛芬和玻璃酸鈉滴眼液對干眼癥患者進行治療，治療后7d與治療前相比，采用玻璃酸鈉滴眼液的對照組在患者自覺癥狀、結膜充血程度、淚膜破裂時間、角膜熒光素染色及淚液分泌方面均無顯著差異(P>0.05)；對照組在治療后14、28d與治療前相比癥狀得到顯著改善。采用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液的試驗組患者在治療后7d，各方面癥狀均得到顯著改善，且隨著治療時間的延長，治療效果更加顯著。在同一治療時間，兩組間比較，使用普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液組在患者自覺癥狀、結膜充血程度、淚膜破裂時間、角膜熒光素染色及淚液分泌方面的療效均明顯優于玻璃酸鈉滴眼液組，差異均有統計學意義(P<0.001)。

干眼癥的誘發因素多樣且病因不明，難以根治，慢性病程使患者的日常生活和社會活動明顯受限，因而患者擔憂自身病情并產生焦慮甚至抑郁情緒，最終影響到心理健康[14]。焦慮和抑郁是兩種常見的精神科疾病，由非真實存在的威脅導致的緊張、恐懼及焦慮等情緒障礙屬于焦慮癥范疇；而常伴有睡眠障礙、焦慮及軀體不適等癥狀，且有心境持久低落的神經癥即為抑郁癥[15]。有研究分析，相比正常人群，干眼患者更傾向于發生焦慮或抑郁等心理疾病[16]。本研究分別采用焦慮自評量表和抑郁自評量表評估患者心理狀況，干眼癥患者均存在不同程度的焦慮或抑郁，治療后隨著病情的好轉，焦慮或抑郁癥狀得到改善，采用普拉洛芬滴眼液聯合組在治療后7d即有明顯好轉，玻璃酸鈉滴眼液組在治療后14d逐漸好轉；在同一治療時間點，相比玻璃酸鈉滴眼液組，普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液組患者的焦慮或抑郁程度均顯著減輕，以上結果說明，普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液起效快且療效顯著，干眼癥患者的心理狀況隨著病情的顯著減輕也得到明顯改善。

綜上，普拉洛芬滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥起效快且療效顯著，患者自覺癥狀顯著改善，結膜充血和角膜熒光素染色減輕，淚膜破裂時間延長，淚液分泌量增加，患者焦慮或抑郁程度顯著好轉。然而，在干眼癥的抗炎治療中，對于普拉洛芬滴眼液何時用藥停藥，單獨使用或是聯合其它藥物，以及如何根治，以發揮其更大的療效，仍需進一步觀察研究。