預防性使用異甘草酸鎂對乳腺癌新輔助化療肝損的防治作用研究

何向明，張永芳，鄒德宏

(浙江省腫瘤醫院 乳腺外科，浙江 杭州310022)

化療是乳腺惡性腫瘤的主要治療手段，化療會產生眾多不良反應，藥物性肝損(drug-induced liver injury，DILI)是其中之一。DILI輕者影響化療藥物的按時按量給予，重者危及生命。臨床研究表明[1]，異甘草酸鎂治療DILI可以明顯降低患者血清膽紅素和轉氨酶，改善其肝功能。本研究觀察預防性使用異甘草酸鎂在乳腺癌新輔助化療期間的DILI發生率，探討其預防性保肝治療的有效性和臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月—2017年3月于浙江省腫瘤醫院治療的乳腺癌患者194例，隨機分為觀察組和對照組，各97例。納入標準：①經病理確診為乳腺惡性腫瘤；②不存在遠處部位(如肝、肺、腦等部位)的轉移；③根據《中國抗癌學會乳腺癌診治指南與規范(2015版)》，存在新輔助化療指征；④肝功能正常；⑤功能狀態(performance status, PS)評分0～1分；⑥未合并其他部位惡性腫瘤。排除標準：①存在肝轉移等遠處轉移；②第一次化療前即存在肝損；③存在自身免疫性肝炎、酒精肝、肝硬化、重癥肝炎、脂肪肝等可導致肝損的非化療相關肝病；④對研究藥物過敏或存在用藥禁忌；⑤PS評分1分以上；⑥化療期間服用與化療無關但可影響肝功能的藥物。觀察組患者平均年齡47.77±9.23歲，平均BMI 23.60±3.43 kg/m2，月經狀態：未絕經62例、已絕經35例，病理分期：Ⅱ期62例、Ⅲ期30例、Ⅳ期(均為遠處淋巴結的轉移，無實質性臟器的轉移)5例，乙肝指標：全陰性者22例，單項陽性32例，兩項陽性26例，三項陽性17例；對照組平均年齡49.73±8.63歲，平均BMI 23.10±3.06 kg/m2，月經狀態：未絕經55例、已絕經42例，病理分期：Ⅱ期68例、Ⅲ期27例、Ⅳ期(均為遠處淋巴結的轉移，無實質性臟器的轉移)2例，乙肝指標：全陰性者23例，單項陽性25例，兩項陽性29例，三項陽性20例。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，所選患者均知情同意。

1.2 化療方案 所有患者均給予“EC×4-T×4”方案化療，即表阿霉素90 mg/m2、環磷酰胺600 mg/m2、多西他賽100 mg/m2，每21天為一個周期；若病理類型滿足Her-2陽性者，給予曲妥珠單抗靶向治療。觀察組在化療當天同期給予靜滴200 mg異甘草酸鎂，從第2天開始給予口服異甘草酸鎂，每次100 mg，1天3次，持續2周；對照組不給予異甘草酸鎂。乙肝病毒攜帶者按照2008年歐洲肝病協會乙型肝炎治療指南，均采用核苷類抗病毒藥物進行治療，治療至化療結束后12個月。化療過程中，出現肝損的患者按藥物性肝損治療規范進行治療，記錄肝損出現的時間、肝功能指標，并出組。

1.3 肝損定義 丙氨酸氨基轉移酶(ALT)(正常值：7～40 U/L)、天冬酸氨氨基轉移酶(AST)(正常值：13～35 U/L)、堿性磷酸酶(ALP)(正常值：35～135 U/L)、γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)(正常值：7～45 U/L)、總膽紅素(TBIL)(正常值：0～20 μmol/L)，任何一個指標高于正常上限即被認為發生肝損。

1.4 乙肝指標的分類[2]乙肝兩對半指標為乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗體(HBsAb)、e抗原(HBeAg)、e抗體(HBeAb)、核心抗體(HBcAb)。三項陽性者：①乙肝大三陽(HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性)，②乙肝小三陽(HBsAg、HBeAb、HBcAb陽性)，③乙肝恢復期(HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性)；兩項陽性者：①急、慢性乙肝(HBsAg、HBcAb陽性)，②急性早期乙肝(HBsAg、HBeAg陽性)，③有乙肝病史或乙肝恢復期(HBeAb、HBcAb陽性)，④接受過乙肝疫苗接種或感染后恢復(HBsAb、HBcAb陽性)；單項陽性者：①乙肝潛伏期(HBsAg陽性)，②隱性攜帶(HBcAb陽性)。至少1個指標陽性：乙肝5個指標中至少1個陽性；至少2個指標陽性：乙肝5個指標中至少2個陽性。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝損情況比較 入選患者化療后發生肝損80例，發生率為41.24%(80/194)。其中觀察組發生肝損31例，發生率為31.96%(31/97)，對照組發生肝損49例，發生率為50.52%(49/97)，兩組肝損發生率比較，差異有統計學意義(χ2=7.709，P=0.008)。對照組中，乙肝指標均陰性者的肝損發生率(34.78%，8/23)低于指標三項陽性者(70.00%，14/20)，差異有統計學意義(χ2=5.310，P=0.021)。

2.2 不同乙肝指標患者肝損情況比較 兩組至少1個乙肝指標陽性與至少2個乙肝指標陽性患者的肝損率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組乙肝指標全陰性、單項陽性、兩項陽性、三項陽性患者的肝損率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同乙肝指標患者肝損情況比較 [n(%)]

3 討論

抗腫瘤藥物引起的肝損傷占DILI的20%～25%，抗腫瘤藥物可能通過以下四種途徑引起肝損傷[3]：①直接損傷肝細胞；②使肝臟基礎疾病加重，特別是病毒性肝炎；③由于潛在的肝病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內作用時間延長，增加化療毒性；④因化療后骨髓抑制期發生的各種感染以及隨之應用的各種抗生素導致肝損傷。

根據2017年版中國抗癌協會乳腺癌專業委員會的《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》，乳腺癌新輔助化療定義為：未發現遠處轉移的乳腺癌患者，在計劃中的手術治療或手術加放療的局部治療前，以全身系統性化療作為乳腺癌的第一步治療。本研究中所有病例均進行“EC×4-T×4”方案的新輔助化療，方案包含蒽環類、紫杉類以及環磷酰胺三類藥物，其均需要經肝臟代謝，均會對肝功能產生影響[4-5]。異甘草酸鎂是第4代甘草酸制劑，是強效的多功能肝細胞保護劑，具有親脂性好、抗炎活性強、肝臟靶向性高和作用迅速等特點。異甘草酸鎂半衰期長且不良反應少而輕，有效性和安全性都明顯優于傳統的甘草酸制劑[6]。2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[7]推薦異甘草酸鎂治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI，推薦級別為1A。

本研究結果顯示，未給予異甘草酸鎂的對照組的肝損發生率明顯高于給予異甘草酸鎂的觀察組，至少1個乙肝指標陽性與至少2個乙肝指標陽性患者的肝損率比較中，觀察組明顯低于對照組，說明異甘草酸鎂在乳腺癌新輔助化療EC-T方案中對肝損具有預防作用。秦叔逵等[8]進行的一項多中心研究結果顯示，在化療前和化療時同時預防性應用異甘草酸鎂注射液可以明顯降低惡性腫瘤化療相關性急性肝損傷的發生率及其嚴重程度，這與本研究結果類似。但Wu等[9]研究結果認為，在抗結核治療等DILI 發生風險相對高的治療中，進行預防性保肝治療并不會減少DILI 的發生，研究推薦加強肝功能檢測以及時發現肝損并進行治療，這可能與研究對象及藥物的不同有關。另外，本研究結果中的肝損率高于國外類似研究結果，如Blum等[10]的乳腺癌ABC臨床研究中，肝損的發生率為5%；Janni等[11]的乳腺癌ADEBAR研究中，肝損的發生率為8%～10%；這可能與本研究入組病例中高比例的乙肝小三陽或大三陽有關。有研究表明[12]，合并乙肝的乳腺癌患者化療后肝損發生率達35%～65%。本研究中，乙肝指標全陰性患者的肝損發生率明顯低于乙肝指標三項陽性患者。

綜上，預防性使用異甘草酸鎂在乳腺癌新輔助化療中可降低DILI發生率，特別對于存在乙肝指標異常的乳腺癌患者。后續仍需通過多中心、隨機對照研究進一步論證。