術前FPR作為II/III期根治性切除胃癌患者預后標志物的臨床價值

周航亮，陳鮮寶，崔瑩珊，應后群

(1.橫店文榮醫院 急診科，浙江 東陽 322118；2.橫店文榮醫院 檢驗科，浙江 東陽 322118；3.金華市中心醫院 放療科, 浙江 金華 321000；4. 南昌大學第二附屬醫院 檢驗科，江西 南昌 330006)

研究顯示[1-2]，慢性炎癥水平和營養狀況與胃癌進展具有相關性。胃癌患者體內纖維蛋白原(fibrinogen, Fib)、白蛋白(albumin, Alb)和前白蛋白(pre-Albumin, pAlb)常表現為異常水平[3-4]。Alb/Fib比值(AFR)、Fib/pAlb比值(FPR)可反應機體慢性炎癥和營養狀況，是預測根治性胃癌患者預后的潛在標志物。本研究納入行根治性手術治療的II/III期胃癌患者，進行為期3年的隨訪，觀察分析術前上述指標與患者生存預后的關系，探討其作為II/III期根治性胃癌患者術后預后標志物的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月—2015年5月首診的胃癌患者138例，其中金華市中心醫院43例，橫店文榮醫院10例，南昌大學第二附屬醫院85例。所選患者均按照AJCC胃癌TNM分期第七版[5]標準經病理檢查確診為II期、III期胃癌，均行根治性切除手術，近3個月無感染，有完整隨訪數據。排除患有血液系統、自身免疫系統疾病、肝病患者，服用非甾體抗炎藥物患者，術前經新輔助放化療患者。所選患者均簽署知情同意書，本研究經上述三家醫院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標 ①手術治療前7天內采集外周血，采用全自動Sysmex XE-2100血液分析儀(Sysmex，日本)檢測外周血細胞計數；②手術治療前7天內采集外周血，采用Sysmex CA-7700血凝分析儀(Sysmex，日本)和OLYMPUS AU5400生化分析儀(Beckman Coulter，日本)檢測血漿Fib、血清Alb和血清pAlb水平，Fib、Alb和pAlb檢測試劑盒批間和批內變異系數分別為3.07%和1.93%、2.89%和3.76%、2.32%和3.15%。

1.3 隨訪 通過檢索病歷、電子郵件和電話等方式對納入患者進行為期3年的隨訪工作，前2年的隨訪次數為每半年隨訪一次，最后一年為每季度隨訪一次，2018年5月30日為隨訪截止日期?；颊邚氖中g根治術后到死亡或隨訪截止日期的生存時間為總生存期，3年總生存期為本研究觀測的生存終點。

1.4 統計學分析 采用SPSS11.0統計軟件，采用X-tile軟件確定觀察指標的最佳截斷值，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，Kaplain-Meier曲線和Cox回歸分析觀察指標與患者預后關系，危害比(hazard ratio,HR)和95%可信區間(95%CI)評估相關強度。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析 納入研究的138例胃癌患者中男100例、女38例，平均年齡60.2±11.2歲，吸煙42例(30.4%)，飲酒31例(22.5%)，高血壓44例(31.9%)，糖尿病13例(9.4%)，輔助放化療104例(75.4%)，TNM分期：II期47例(34.1%)、III期91例(65.9%)，細胞分化：G1～2為77例(55.8%)、G3～4為61例(44.2%)，浸潤深度：T1～2為33例(23.9%)、T3～4為105例(76.1%)，淋巴結轉移87例(63.0%)，腫瘤大?。骸? cm為104例(75.4%)、>5 cm為34例(24.6%)，Fib 0.93～6.97 g/L、平均3.80 ±1.20 g/L，Alb 26.21～60.50 g/L、平均35.80±12.10 g/L，pAlb 67.3～437.9 mg/L、平均200.0±52.7 mg/L，FPR 3.03～93.47、平均18.50±9.66，AFR 5.76～33.26、平均12.00±7.11， CEA(>4.9 ng/mL)20例(14.5%)，糖類抗原19-9(CA199)(>37 U/mL)24例(17.4%)， 3年的隨訪共有48例(34.8%)因胃癌死亡。

2.2 觀察指標與預后關系分析 Kaplain-Meier曲線和Cox回歸分析顯示不進行輔助放化療、細胞分化水平(G1～2)、病理分期(III期)、淋巴結轉移(N1～3)和腫瘤大小(>5 cm)、Alb (≤35.8 g/L)、CEA (>5 ng/mL)、pAlb(≤200.0 mg/L)、FPR (>18.5)均與II/III期根治性胃癌患者的總生存期相關(P<0.05)。多因素Cox回歸分析顯示Alb (≤35.8 g/L) (校正HR：1.61, 95%CI:1.10～2.31)、pAlb(≤200.0 mg/L) (校正HR：2.11，95%CI:1.47～3.00)、CEA (>4.9 ng/mL) (校正HR：1.74, 95%CI:1.14～2.95)和FPR (>18.5)(校正HR：3.32，95%CI:1.32～4.90)與II/III期根治性胃癌患者的總生存期相關；見表1。X-tile軟件分析Alb、pAlb、CEA和FPR的最佳截斷值分別為35.80 g/L、200.00 mg/L、4.9 ng/mL和18.50，FPR的分析結果見圖1。

表1 觀察指標與II/III期根治性切除胃癌患者總生存期的Cox回歸分析

注：*校正HR(95%CI)經性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、術后輔助放化療、腫瘤大小、腫瘤分期、細胞分化等因素調整。

A：三角熱圖；B：柱狀圖；C：Kaplain-Meier曲線圖。圖1 X-tile軟件分析FPR最佳截斷值結果

2.3 ROC曲線分析 FPR、Alb、pAlb和CEA評價患者3年總生存期的曲線下面積分別為0.78(95%CI:0.54～0.89)、0.73(95%CI:0.65～0.87)、0.70(95%CI:0.53～0.83)、0.71(95%CI:0.40～0.91)，FPR的曲線下面積高于CEA、Alb和pAlb指標，差異均有統計學意義(P=0.02，0.03，0.01)。

3 討論

胃癌是慢性炎癥、營養狀況、肥胖、飲食生活習慣等環境因素與遺傳因素共同作用而導致的一類惡性腫瘤[5]。炎癥相關免疫細胞和腫瘤細胞交叉對話構成了腫瘤微環境[6]，促進疾病的發生和發展。

本研究結果顯示，胃癌患者血清Alb和pAlb都分別低于正常值下限35 g/L和200 mg/L，提示II/III期胃癌患者存在營養不良狀況，此研究結果與王洋郁等[7]報道一致。多因素Cox回歸分析結果表明Alb、pAlb、CEA和FPR經多因素校正后與II/III期根治性切除胃癌患者3年生存預后相關，其中低Alb、pAlb和CEA患者的生存預后水平低于高Alb、pAlb和CEA患者，高FPR水平與患者總生存期呈負相關，提示營養狀況和慢性炎癥程度與疾病進展相關，低蛋白血癥促進胃癌復發和轉移，導致患者不良預后。ROC曲線進一步分析發現，FPR評價效能高于Alb、pAlb和CEA，提示術前FPR可有效預測II/III期根治性切除胃癌患者的生存預后水平，與Zhang等[8]報道結果一致。

綜上所述，術前FPR與II/III期根治性切除胃癌患者3年總生存期相關，可作為潛在的預后標志物，后續有待于多中心和大樣本的前瞻性隊列研究驗證。