系統性紅斑狼瘡患者血尿酸水平變化臨床研究*

楊西超,馮 媛 ,吳振彪,呂婷婷

1.空軍軍醫大學第一附屬醫院臨床免疫科(西安710032); 2.空軍軍醫大學第二附屬醫院風濕免疫科(西安710038)

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種復雜的自身免疫性疾病，其病因不明，特征為慢性免疫活化和多種免疫表型[1]。女性多發，發病率高峰為15～40歲之間[2-3]。SLE特點為多臟器累及，腎臟是最多累及的系統，西方國家研究證實腎臟的嚴重性與病死率密切相關，累及腎臟的患者5年生存率較低。從臨床統計的數據來看，多數系統化紅斑狼瘡患者都會患有不同程度的腎損傷，嚴重情況下會演變成尿毒癥，對患者的身體健康造成威脅，而且腎臟疾病的發作是系統性紅斑狼瘡患者死亡的重要因素之一[4]。尿酸(Uric acid,UA)是攝取和分解的產物內生性合成嘌呤，不再繼續進行人體新陳代謝，由腎臟及腸道排泄。研究發現29%的SLE患者合并有高尿酸血癥，而痛風在SLE很少罕有報道。本研究回顧性分析我院治療的110例系統性紅斑狼瘡患者，以發現系統性紅斑狼瘡和血尿酸之間的關系，進一步對腎損害的影響。

資料與方法

1 一般資料 對2016年5月至2018年6月期間我院收治的110例系統性紅斑狼瘡患者病例資料進行回顧性分析，所有患者均滿足1997年美國風濕病學會修訂的SLE 及狼瘡性腎炎(Lupus nephritis,LN)的診斷標準[5]，排除其他自身免疫病，患者年齡15～69歲之間，其中男性12例，女性98例。LN診斷標準：①出現血尿或蛋白尿，每高倍鏡視野下紅細胞數>5個或出現細胞管型，24 h尿蛋白定量>0．5 g，或定性及以上；②經腎活檢證實。滿足以上任一項均可診斷。根據LN診斷標準將患者分為單純狼瘡組(45例)和狼瘡腎炎組(65例)，另選取30例體檢的健康人作為對照組。所有病例均排除心腦血管疾病、糖尿病以及高血壓及服用損壞腎功能藥物和重要器官不健全的患者，入院前無服用影響尿酸代謝的藥物史。

2 研究方法 對所有患者的過往病史進行詳細詢問，收集完畢患者的各項臨床診斷資料包括身高、體重、體溫、血壓等各項指標。所有治療的患者都需治療前采集空腹靜脈血3 ml左右，溫度低的離心位置取上清，保存于-20°的空間留取備用。觀察血清C反應蛋白(CRP)和血尿酸，即采用美國進口的酶聯儀使用ELISA 法檢測，觀察免疫球蛋白的各項檢測指標IgG、IgA 和 IgM，即采用美國進口的AU680全自動生化分析儀配合免疫投射比濁法進行檢測。所有在檢測過程中用到的試劑盒全部生產與武漢酶聯生物科技有限公司，并且遵守操作說明書按照步驟依次進行。免疫比濁法檢測CRP，IgG、IgA 、IgM及補體C3，常規生化檢測血尿酸及肝腎功能。

結 果

1 兩組患者各項臨床指標比較 對狼瘡腎組和單純狼瘡組患者的各項臨床指標進行統計分析，狼瘡腎組的血尿酸水平顯著高于單純狼瘡組，狼瘡腎組的C反應蛋白明顯高于單純狼瘡組，狼瘡腎組的補體C3以及免疫球蛋白IgG、IgA 、IgM等指標均明顯低于單純狼瘡組，兩組比較差異明顯，均具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1兩組患者各項臨床指標比較(mg/L)

2 兩組患者血清CPR、血尿酸和對照組比較 系統性紅斑狼患者中的血清CPR和血尿酸水平與對照組正常水平相比較，兩者之間差異明顯，系統性紅斑狼患者的血尿酸水平和血清水平均高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。從狼瘡腎組和單純狼瘡組患者記錄的血尿酸水平相比較，兩者分別是(379.21±54.72)mg/L和(248.25±92.03)mg/L,兩者之間差異明顯，說明血尿酸水平的高低對于患者的腎功能造成損壞，從兩組的血清CPR比較來看，兩組均高于對照組的正常水平，兩者比較差異明顯具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 兩組患者免疫球蛋白的各項指標和對照組比較 兩組患者從免疫蛋白球的各項指標水平均高于對照組的健康體檢者，以下為統計記錄的具體詳情。狼瘡腎組免疫球蛋白IgG、IgA 、IgM分別統計為(1680.54±2012.85)mg/L、(2969.41±2136.85)mg/L、(1257.63±1112.29)mg/L，均高于對照組和單純狼瘡組，比較差異明顯具有統計學意義(P<0.05)。從單純狼瘡組和對照組兩者的比較來看，單純狼瘡組的免疫球蛋白IgG、IgA 、IgM水平為(1576.43±1740.44)mg/L、(2619.03±1736.29)mg/L、(1011.43±876.90)mg/L，全部指標都高于對照組，比較差異顯著具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2兩組患者血清CPR、血尿酸和對照組比較

注：兩組患者與對照組健康體檢者比較，*P<0.05

表3兩組患者免疫球蛋白的各項指標和對照組比較(mg/L)

討 論

系統性紅斑狼瘡是常見的一種自身免疫性疾病，攻擊的主要靶器官是腎臟，同時對身體的其他系統器官造成損害，目前臨床醫學研究中對這種疾病的發病原因尚不明確[1]。LN仍然是系統性紅斑狼瘡(SLE)常見且嚴重的并發癥，近60%的患者在隨訪時有腎臟受累的證據。

最近，已經證明UA能夠激活NLRP3 inXammasome在某些炎癥反應中起著重要作用包括痛風。一些流行病學研究表明，血清尿酸水平高與心血管疾病疾病(CVD)，高血壓，糖尿病，胰島素抵抗，代謝綜合癥等等密切相關。近年來，狼瘡腎炎和高尿酸血癥之間有密切的聯系， UA被認為是狼瘡患者腎臟受累的危險因素[6-8]。事實上，在動物模型和臨床研究中，UA被認為是內皮功能障礙和腎臟疾病的潛在中介。實驗數據表明，尿酸水平升高可導致和加速腎病。

本次研究主要針對系統性紅斑狼瘡和血尿酸之間的關系進行研究，從研究結果來看通過把系統性紅斑狼瘡對腎臟損壞的程度把我院收治的110例患者進行隨機分配為狼瘡腎組和單純狼瘡組，結果發現狼瘡腎組的血尿酸水平明顯高于對照組，并且血尿酸水平升高會對患者的腎臟造成負荷，加重患者的狼瘡病情，對于單純狼瘡組的患者血尿酸的水平和對照組相比較沒有明顯差異，腎臟損壞程度輕，從血清濃度來看反應炎癥程度幾乎患者都會患有不同程度的腎損傷，同時影響血尿酸水平。在本次研究中，從30例正常體檢者為對照組作為對比，說明系統性紅斑狼瘡存在狼瘡腎患者的血尿酸水平會高于單純狼瘡組患者，而單純狼瘡組和對照組之間的血尿酸差異并不明顯，由此可以推斷出血尿酸水平的升高會導致狼瘡患者腎臟負荷。

研究證實，升高的血尿酸與SLE患者的腎臟損傷密切相關，是LN發生的危險因素，其可能機制為血尿酸可通過激活核轉錄因子NF-kB來誘導血管平滑肌細胞及單核細胞釋放趨化因子，導致腎臟血管炎癥和巨噬細胞浸潤。此外，當血尿酸水平增加達過飽和時可形成尿酸鈉結晶體析出，被樹突狀細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等固有免疫細胞識別，通過激活NLRP3誘發炎癥反應，釋放白介素(IL)-2、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子，已經證實上述炎癥因子不僅與SLE的疾病活動密切相關而且還直接參與了SLE患者的腎損害[9]。本組SIE患者中合并腎損害的有45例，占全部SLE患者的59.1%，LN患者的血尿酸水平較單純狼瘡組患者升高，血尿酸水平升高是SLE患者腎損害發生的危險因素。除了血尿酸水平在倆組中具有顯著差異外，免疫球蛋白水平在狼瘡腎炎組也是大大增加，我們研究中并未納入患者疾病活動性的評分，部分學者研究證實血清中炎性細胞因子IL-6、IFN-a與CRP為正相關，與補體負相關[10]，我們下一步研究中可進一步擴大樣本量，進一步機制研究。

綜上所述，血尿酸水平升高是狼瘡腎患者腎功能下降的危險因素，對預測預后價值較高。早期的尿酸干預治療能否控制病情活動并延緩狼瘡患者腎損害的進展尚需要大量臨床隨機對照研究進行驗證。