血清緩激肽與同型半胱氨酸用于預(yù)測(cè)老年輕度認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)展為阿爾茨海默病的臨床價(jià)值

林哲 宋曉鼎 曾永婷

(海南省人民醫(yī)院，海南 海口 570311)

阿爾茨海默病(AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾患，患者伴有認(rèn)知功能、行為失常〔1〕。患有輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的老年人罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)升高〔2〕。有報(bào)道顯示〔3〕，65歲以上的人，MCI的發(fā)病率為10%～20%，且每年約有12%的患者可進(jìn)展為AD。由于MCI患者的早期表現(xiàn)不明顯，不易引起關(guān)注，同時(shí)臨床尚缺少評(píng)價(jià)其進(jìn)展為AD的特異性手段，因此會(huì)導(dǎo)致一部分患者錯(cuò)過最佳干預(yù)階段。所以，研究有效評(píng)價(jià)MCI進(jìn)展為AD風(fēng)險(xiǎn)性的指標(biāo)，有利于對(duì)患者進(jìn)行早期識(shí)別，并及時(shí)采取干預(yù)措施，延緩疾病進(jìn)展。研究顯示〔4〕，緩激肽(BK)能夠影響動(dòng)物的注意力、計(jì)算力、定向力、回憶能力，其水平升高能夠?qū)е麓笫蟀l(fā)生神經(jīng)的退行性變，因此推測(cè)其可能是MCI進(jìn)展為AD的危險(xiǎn)因素。同型半胱氨酸(Hcy)能夠促進(jìn)大腦發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致大腦發(fā)生認(rèn)知功能降低，高Hcy血癥也是MCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一〔5〕。由于血清BK和Hcy水平升高均可能與大腦認(rèn)知功能有關(guān)，本研究探討二者聯(lián)合檢測(cè)用于MCI進(jìn)展為AD的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 將海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2014年4月至2015年4月收治的78例MCI患者作為MCI組，男42例，女36例；年齡61～82〔平均(74.67±4.95)〕歲；病程1.2～2.7〔平均(1.83±0.26)〕年。采用臨床失智評(píng)分量表(CDR)、日常生活能力評(píng)分(ADL)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、全面衰退量表(GDS)對(duì)MCI患者進(jìn)行認(rèn)知能力評(píng)估，并隨訪2年。其中CDR評(píng)分越低提示功能越好，ADL評(píng)分、MMSE評(píng)分、GDS評(píng)分均為評(píng)分越高功能越好。隨訪期內(nèi)有18例患者發(fā)展為AD，即AD組；另60例患者為穩(wěn)定的MCI患者，即穩(wěn)定組；另選同期在我院進(jìn)行體檢認(rèn)知功能正常者82例作為對(duì)照組，男46例，女36例；年齡63～82〔平均(74.82±4.53)〕歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：MCI患者均符合Peterson制定的MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕；AD患者均符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語言障礙粗重研究所(NINCDS)和AD及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(ADRDA)關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；能夠配合完成認(rèn)知功能檢查；對(duì)照組研究對(duì)象的MMSE評(píng)分≥28分；CDR評(píng)分為0，且日常生活功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有嚴(yán)重精神疾患者；不能配合完成隨訪者；具有嚴(yán)重的頭部外傷史；長(zhǎng)期服用抗精神病藥物的患者；患有其他影響認(rèn)知功能的疾病者。本研究方案已經(jīng)本院倫理委員會(huì)備案并通過審批，且研究對(duì)象或其家屬均簽署了知情同意告知書。

1.2方法 血清BK水平：分別于入組后第1天，隨訪1年和隨訪2年時(shí)，于清晨患者空腹時(shí)，抽取3 ml肘靜脈血于1∶9檸檬酸鈉抗凝管內(nèi)，搖勻。3 000 r/min進(jìn)行離心5 min后取上層血清于EP管內(nèi)，-80℃下保存集中待測(cè)。測(cè)定方法采用生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法。血清Hcy水平：分別于入組后第1天，隨訪1年和隨訪2年時(shí)，于清晨患者空腹時(shí)，抽取3 ml肘靜脈血于無抗凝劑的干燥管內(nèi)，3 000 r/min進(jìn)行離心5 min后取上層血清于EP管內(nèi)，-80℃下保存集中待測(cè)。測(cè)定方法采用免疫透射比濁法。上述操作均嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)；運(yùn)用 Logistic 回歸擬合BK，Hcy聯(lián)合預(yù)測(cè)模型并繪制受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估預(yù)測(cè)價(jià)值，采用Hanley-McNeil方法比較ROC曲線下面積(AUC)。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 通過組間比較分析結(jié)果顯示，MCI組和對(duì)照組的性別、年齡及BK和Hcy水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但CRD評(píng)分、ADL評(píng)分、MMSE評(píng)分、GDS評(píng)分的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2AD組、穩(wěn)定組和對(duì)照組血清BK及Hcy水平比較 在2年的隨訪期內(nèi)，MCI組有18例發(fā)展為AD。AD組基線BK和Hcy水平均顯著高于穩(wěn)定組和對(duì)照組(P<0.05)，且在隨訪1年和2年時(shí)亦均顯著高于穩(wěn)定組與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 AD組、穩(wěn)定組和對(duì)照組血清BK及Hcy水平比較

與穩(wěn)定組比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

2.3血清BK、Hcy水平單獨(dú)及聯(lián)合診斷效能 采用ROC曲線分析血清BK、Hcy水平對(duì)MCI進(jìn)展為AD的診斷價(jià)值。隨后以AD疾病的發(fā)生情況(賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0)為因變量，以血清BK、Hcy水平為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，得到回歸方程為L(zhǎng)ogit(P)=2.674+0.726 BK+0.795 Hcy，模型中概率值變量pre-1=1/{1+exp〔-Logit(P)〕}。并根據(jù)Logistic回歸模型中的概率值pre-1擬合聯(lián)合ROC曲線。結(jié)果顯示，血清BK>19.56 U/L，Hcy>16.78 μmol/L為MCI進(jìn)展為AD的臨界水平，如圖1所示。

此外，聯(lián)合診斷的靈敏度顯著高于血清BK、Hcy單獨(dú)檢測(cè)；準(zhǔn)確度亦顯著高于血清BK、血清Hcy單獨(dú)檢測(cè)，見表3。

圖1 血清BK、Hcy水平單獨(dú)及聯(lián)合診斷ROC曲線分析

表3 不同診斷方法診斷效能比較

3 討 論

MCI是處于正常老齡化和癡呆之間的過渡狀態(tài)，并有向AD發(fā)展的趨勢(shì)〔6～8〕。AD既影響老年人的生存質(zhì)量，也為照料者增加負(fù)擔(dān)，由于社會(huì)的老齡化日益嚴(yán)重，AD也已經(jīng)成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后威脅人類生命健康的第三大原因〔9，10〕。由于晚期AD多已發(fā)生不可逆的病理生理變化，干預(yù)效果不理想，為此研究預(yù)測(cè)MCI發(fā)展為AD的指標(biāo)有利于早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)采取干預(yù)措施，從而延緩甚至避免AD的發(fā)生，以減輕老年人及照料者的負(fù)擔(dān)，提高老年人的生存質(zhì)量。BK主要存在于組織中，以自分泌、旁分泌方式發(fā)揮生理作用〔11〕。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)〔4〕，AD患者的血清BK水平與其認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，血清BK水平升高，可能是MCI進(jìn)展為AD的危險(xiǎn)因素。其單獨(dú)用于預(yù)測(cè)AD的發(fā)生靈敏度較低，容易造成漏診率增加，不利于早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)采取干預(yù)措施。高水平的Hcy可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞機(jī)體的凝血和纖溶平衡，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生脂代謝紊亂，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，間接導(dǎo)致患者發(fā)生認(rèn)知功能損害，甚至帶來進(jìn)展性或持久的認(rèn)知或神經(jīng)功能障礙〔5〕。蔡穎源等〔12〕通過Logistic回歸分析確定血清Hcy水平與癡呆風(fēng)險(xiǎn)及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)高Hcy水平是重度癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.41，95%CI：1.25～1.58，P<0.001)。本研究與于建平等〔13〕研究結(jié)果類似，高水平的Hcy可作為MCI進(jìn)展為AD的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。進(jìn)一步分析診斷效能發(fā)現(xiàn)，其預(yù)測(cè)AD的特異度相對(duì)較低。

血清BK和Hcy水平均于MCI進(jìn)展為AD有相關(guān)性，但二者單獨(dú)應(yīng)用于預(yù)測(cè)AD的發(fā)生均存在一定的假陽(yáng)性和假陰性。本文通過聯(lián)合檢測(cè)分析診斷效能發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于MCI進(jìn)展為AD具有臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。總之，血清BK水平及Hcy水平均于MCI進(jìn)展為AD具有密切聯(lián)系，且二者聯(lián)合檢測(cè)用于預(yù)測(cè)的特異度和靈敏度均較單獨(dú)檢測(cè)有所提高，可為臨床預(yù)測(cè)AD提供參考依據(jù)。