對氧磷酶1在老年2型心腎綜合征患者中表達(dá)

邵偉華 呂彩霞 姚麗霞 李芳 苑曉燁 李偉

(河北省人民醫(yī)院老年病二科，河北 石家莊 050051)

心腎綜合征(CRS)是指心臟和腎臟其中一個器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征〔1〕。CRS共分五個類型，其中2型CRS是指慢性心力衰竭引起的腎臟損傷或功能不全〔2〕。我國人口老齡化日趨加重，老年人群中慢性心力衰竭患病率高〔3〕，并且老齡是慢性心力衰竭發(fā)生腎臟損害的獨立危險因素〔4〕，故老年人較其他年齡組人群更易罹患2型CRS。并且老年人心腎代償能力差，心腎兩器官相互影響，2型CRS病死率高，預(yù)后差，故對老年2型CRS病情的預(yù)防及監(jiān)測尤為重要。對氧磷酶(PON)1是一類鈣離子依賴的高密度脂蛋白相關(guān)性芳香酯酶〔5〕，因能水解有機磷，故既往多用于有機磷解毒方面的研究〔6〕。近年來研究發(fā)現(xiàn)PON1具有減輕機體氧化應(yīng)激、抗炎、改善微循環(huán)的作用，且與動脈硬化、冠心病、2型糖尿病等疾病有關(guān)〔7,8〕。本研究觀察PON1在老年2型CRS患者血清中表達(dá)情況，探討PON1對老年2型CRS病情監(jiān)測及治療效果評估的價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 2017年2月至2018年8月就診于河北省人民醫(yī)院老年病科的老年(≥60歲)2型CRS患者98例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組患者均符合2008年急性透析質(zhì)量改善會議共識制定的2型CRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕。排除其他類型CRS、急性感染性疾病、結(jié)締組織疾病、腫瘤、急性心肌梗死、血液系統(tǒng)疾病。根據(jù)腎小球濾過率(eGFR)分為2個亞組：T1〔eGFR：>60 ml/(min·1.73 m2)〕49例，其中男29例，女20例，平均年齡(68.31±1.45)歲；T2〔eGFR：≤60 ml/(min·1.73 m2)〕49例，其中男28例，女21例，平均年齡(69.93±2.02)歲。另選取同期健康老年體檢者20例作為健康對照組，其中男12例，女8例，平均年齡(68.03±1.77)歲，符合中華醫(yī)學(xué)會制定的健康老年人標(biāo)準(zhǔn)〔9〕。觀察組與健康對照組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。入組者均簽署知情同意書，該研究已獲得河北省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2血清學(xué)指標(biāo)測定 觀察組患者均于入院后次日及治療14 d晨起抽取空腹靜脈血，健康對照組于體檢當(dāng)日抽血(要求同觀察組)，均于河北省人民醫(yī)院生化室(羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)Cobas e601)進行N末端腦鈉肽(NT-proBNP)、胱抑素(Cys)C、尿素氮(BUN)、eGFR測定；觀察組及對照組均于抽血當(dāng)日或次日，由河北省人民醫(yī)院同一名有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)生及同一臺超聲儀(美國GE-VIVID 7型超聲診斷儀)測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3血清PON1測定 受試者清晨空腹，抽取肘靜脈血3 ml，分離血清，-20℃冰箱保存，于河北省人民醫(yī)院臨研中心應(yīng)用熒光分光光度計(北京恒奧德儀器儀表有限公司，型號TP-WFY-28)測定，具體步驟參考周志俊等〔11〕改良方法進行。

1.4臨床治療方案 觀察組均按照中華醫(yī)學(xué)會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》〔12〕給予硝酸酯類藥物、利尿劑減輕心臟前負(fù)荷、β受體阻滯劑控制心室率、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑(ACEI/ARB)類藥物改善神經(jīng)內(nèi)分泌、輔酶類藥物改善心肌能量代謝藥物等治療基礎(chǔ)上加用保腎藥物的相同方案進行治療。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0 軟件進行方差分析，SNP-q檢驗，t檢驗，χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1各組心腎功能指標(biāo)對比 治療前健康對照組CysC、BUN、NT-proBNP水平顯著高于2型CRS各亞組(均P<0.05)，eGFR、LVEF顯著低于2型CRS各亞組(均P<0.05)；治療14 d 2型CRS各亞組eGFR、LVEF較治療前顯著升高(均P<0.05)，CysC、BUN、NT-proBNP較治療前均顯著降低(均P<0.05)；見表1。

表1 各組BUN、CyCs、NT-proBNP、eGFR、LVEF指標(biāo)對比

“-”表示未測；與本組治療前相比：1)P<0.05；治療前T1、T2、健康對照組兩兩比較：2)P<0.05，下表同

2.2各組血清PON1水平對比 觀察組各亞組治療前PON1明顯低于對照組(均P<0.05)；觀察組各亞組治療14 d后PON1較治療前明顯升高(均P<0.05)；見表2。

表2 各組血清PON1水平對比

2.3血清PON1與CysC、BUN、NT-proBNP、eGFR、LVEF相關(guān)性分析 PON1與CysC(r=-0.491,P=0.021)、BUN(r=-0.469,P=0.034)、NT-proBNP(r=-0.538,P=0.017)呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與eGFR(r=0.725,P=0.001)、LVEF(r=0.579,P=0.012)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。

3 討 論

慢性心力衰竭是老年人的常見病，多發(fā)病，并且有45%～63%合并腎功能不全〔13，14〕，大大增加了臨床治療難度及病死率，對于老年2型CRS的病情監(jiān)測及治療效果的評估尤為重要。本研究結(jié)果印證了老年2型CRS患者心腎功能相互影響，臨床上應(yīng)早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)，改善患者預(yù)后。

外周血作為易于獲得的標(biāo)本類型，關(guān)于2型CRS的循環(huán)生物標(biāo)志物的研究也越來越多。目前臨床最常用的評價腎功能的血清指標(biāo)血肌酐易受肌肉含量影響，老年人肌肉萎縮、蛋白質(zhì)代謝率降低等，即使血肌酐值尚在正常范圍，腎功能可能已經(jīng)明顯減退，故血肌酐評價腎功能將會出現(xiàn)高估腎功能的情況。另外臨床常用血清BNP來評價心功能，其血中含量受炎癥、腎功能、栓塞性疾病等多種因素影響，故目前血清中能較準(zhǔn)確的評價2型CRS的心腎功能的指標(biāo)甚少。PON家族是已知的具有重要抗炎和抗氧化活性的基因家族〔15〕。該家族包括三個成員，分別是PON1、PON2、PON3〔16〕。其中PON1由肝臟合成，與高密度脂蛋白結(jié)合，可以水解有機磷酸酯、氨基甲酸酯及芳香羧酸酯等多種物質(zhì)，廣泛分布在哺乳動物肝、腎、脾、血液等多個器官中，其中血液和肝臟中PON1活性最高〔17〕。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PON1可能在動脈硬化、2型糖尿病、高脂血癥、腫瘤等發(fā)病方面具有重要作用〔6,7〕。2型CRS發(fā)病機制涉及氧化應(yīng)激、血流動力學(xué)改變、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說、炎癥等〔18〕，與動脈硬化、2型糖尿病等疾病有著部分相似的致病機制，故我們猜測PON1與2型CRS可能有著密切的關(guān)系。

本研究結(jié)果提示PON1與高齡2型CRS的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，血清PON1水平可反映高齡2型CRS 患者心腎功能的變化，可用于該人群心腎功能和病情的評估。其機制可能是，PON1可抑制高密度脂蛋白膽固醇脂質(zhì)過氧化，減少巨噬細(xì)胞內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶亞基向細(xì)胞膜易位，抑制NADPH氧化酶活性，而NADPH氧化酶活化是導(dǎo)致CRS的主要氧化途徑之一〔19〕；PON1還可減弱巨噬細(xì)胞釋放氧自由基和氧化型低密度脂蛋白的能力等機制降低機體氧化應(yīng)激水平〔20〕，通過藥物治療來升高血清PON1水平可能有助于心腎功能的改善，可能是2型CRS的一個新的治療靶點。另外，有報道稱，當(dāng)機體氧化應(yīng)激水平增強，可反過來減弱PON1活性〔21〕。本研究中CRS各亞組，隨著腎小球濾過率下降，腎功能減退，體內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高，從而血清PON1活性受抑制，二者相互作用，影響CRS的發(fā)生發(fā)展。

綜上，高齡2型CRS患者血清PON1水平降低且與其心腎功能相關(guān)；血清PON1水平可用于高齡2型CRS病情監(jiān)測及藥物治療效果的評價。由于本研究的樣本量較小且選取的2型CRS患者均為高齡老年患者，其血清PON1水平易受其他合并疾病的影響，因此需后續(xù)增大樣本量及更全面的實驗設(shè)計來進一步研究兩者之間的關(guān)系及血清PON1水平影響心腎功能的具體機制。