瑞舒伐他汀聯合rt-PA靜脈溶栓對老年急性缺血性腦卒中患者神經功能及血清Th17/Treg水平的影響

李旺俊 王云霞

(揚州大學第五臨床醫學院 常熟市第二人民醫院神經內科，江蘇 常熟 215501)

急性缺血性腦卒中(AIS)屬臨床常見腦血管疾病，好發于老年人群，占全部腦卒中發病率的60%～80%，具有起病急驟、病情危重且進展快、致殘與致死率高等特點〔1～3〕。目前，臨床治療AIS的主要原則是盡早恢復缺血腦組織供血，促使閉塞血管再通，挽救缺血半暗帶神經細胞，加速神經功能恢復〔4〕。臨床研究證實，早期靜脈溶栓治療能開通阻塞血管，促進梗死區域血流灌注恢復，緩解神經元損傷情況，挽救缺血半暗帶，降低患者死亡率〔5〕。但臨床實踐發現，在靜脈溶栓治療后3～6個月，仍存在2/3左右患者會遺留不同程度功能殘疾〔6〕。他汀類藥物屬羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑之一，主要可起到降脂作用，近年來，有研究發現，在降脂作用外，其還可起到抗炎、免疫調節、神經保護等作用，應用于腦卒中急性期能降低患者死亡風險，縮小腦梗死面積，加速神經功能恢復，改善患者預后〔7〕。但目前臨床關于瑞舒伐他汀聯合重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療AIS的研究報道尚較少。本研究從神經功能及血清輔助性T細胞(Th)17/調節性T細胞(Treg)水平層面探究瑞舒伐他汀聯合rt-PA靜脈溶栓治療AIS的臨床效果。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取2016年7月至2018年10月常熟市第二人民醫院老年AIS患者114例，按照隨機數字表法分為試驗組(n=57)、對照組(n=57)。兩組一般資料(性別、體重、年齡、發病至溶栓時間、腦梗死部位、并發癥等)均衡可比(P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2選例標準

1.2.1納入標準 ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔8〕中AIS相關診斷標準，并經磁共振成像(MRI)或者計算機斷層掃描(CT)檢查證實；②年齡≥60歲；③單發病灶；④初次發病，且發病至溶栓時間不足4.5 h；⑤腦功能損害癥狀、體征的持續時間超過1 h；⑥患者家屬知曉本研究治療方案，簽訂知情同意書。

1.2.2排除標準 ①經CT檢查顯示為顱內出血者；②近3個月存在腦卒中史、重大頭顱外傷史者；③存在活動性出血灶或出血傾向者；④合并顱內腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形者；⑤近期曾系統采取抗凝、溶栓、降纖治療者；⑥肝腎心等臟器存在器質性病變者；⑦合并精神系統、免疫系統、血液系統疾病者。

1.3方法 兩組均采取降糖、降壓、抗感染、營養神經、糾正酸堿和水電解質紊亂等常規治療。

1.3.1對照組 予以rt-PA(德國勃林格殷格翰藥業有限公司，進口藥品注冊證號S20110051、S20110052)靜脈溶栓治療：rt-PA應用總劑量為0.9 mg/kg，注意最大劑量應≤90 mg，先取10%于1 min內靜推，剩余90%在1 h內持續靜滴。

1.3.2試驗組 予以瑞舒伐他汀(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20113246)聯合rt-PA靜脈溶栓治療：rt-PA靜脈溶栓治療方法及劑量與對照組一致，同時在靜脈溶栓治療后給予瑞舒伐他汀15 mg/次，1次/d，口服，持續服用1個月。

1.3.3檢測方法 采集患者5 ml清晨空腹靜脈血，應用離心機實施離心處理10 min(轉速：3 000 r/min，離心半徑：8 cm)，取血清，低溫保存待檢；以流式細胞儀(Beckman，Coulter Epics XL)測定血清Th17、Treg、Th17/Treg水平；酶聯免疫吸附試驗測定血清S100B蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平，檢測試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供，有關操作均按照儀器及試劑盒說明書由醫院專業檢測人員完成。

1.4臨床效果判定標準 治療1個月后實施療效判定，患者美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)分值較治療前降低不足18%或增加判定為無效；NIHSS分值較治療前降低18%～45%判定為進步；NIHSS分值降低46%～90%，病殘程度1～3級判定為顯著進步；NIHSS分值降低91%～100%，病殘程度0級判定為臨床治愈〔9〕。

1.5觀察指標 ①兩組臨床效果；②兩組治療前、治療1個月后神經功能缺損程度，以NIHSS量表實施評價，分值范圍0～42分，分值越低神經功能缺損程度越低；③兩組治療前、治療1個月后日常生活能力，以日常生活活動能力量表(BI)實施評定，分值范圍0～100分，分值越低日常生活能力越差〔10〕；④兩組治療前、治療1個月后血清神經損傷因子(S100B蛋白、NSE)水平；⑤兩組治療前、治療1個月后血清Th17、Treg、Th17/Treg水平；⑥兩組不良反應發生情況(如：牙齦出血、胃腸道反應、頭痛、輕度谷丙轉氨酶升高等)。

1.6統計學分析 采用SPSS23.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1臨床效果 試驗組治療1個月后總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2NIHSS及BI評分 兩組治療前NIHSS及BI評分相比差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療1個月后NIHSS評分均較治療前顯著降低，且試驗組低于對照組，BI評分均較治療前顯著增高，且試驗組顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3血清S100B蛋白及NSE水平 兩組治療前血清S100B蛋白及NSE水平相比，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療1個月后血清S100B蛋白及NSE水平均較治療前顯著降低，且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表2 兩組臨床效果比較〔n(%),n=57〕

表3 兩組NIHSS及BI評分比較分,n=57)

與本組治療前比較：1)P<0.05，下表同

表4 兩組血清S100B蛋白及NSE水平比較

2.4血清Th17、Treg、Th17/Treg水平 兩組治療前血清Th17、Treg、Th17/Treg水平相比，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療1個月后血清Th17、Th17/Treg水平均較治療前顯著降低，且試驗組顯著低于對照組，血清Treg水平均較治療前顯著降低，且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清Th17、Treg、Th17/Treg水平比較

2.5不良反應 試驗組不良反應發生率同對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較〔n(%)〕

3 討 論

AIS主要是因腦動脈產生粥樣硬化、形成血栓導致動脈管腔狹窄甚至閉塞，造成局灶性腦供血不足，進而致使腦組織出現軟化及壞死的臨床綜合征，有研究指出，AIS發病后雖有部分腦細胞已產生壞死，但仍有一些腦細胞僅出現可逆性缺血損傷，產生缺血半暗帶，如果及時給予有效處理盡早溶解血栓、疏通閉塞血管、改善或恢復缺血區域腦組織血流灌注則可挽救缺血半暗帶受損腦細胞，促進神經功能恢復〔11，12〕。

rt-PA屬纖溶酶原激活劑之一，可啟動纖溶系統，促使血栓或者栓塞內的纖維蛋白水解為纖維蛋白降解產物，加速血栓、栓塞溶解，促使腦血管再通；且rt-PA對血栓內的纖溶酶原有著較強親和力，可起到特異性局部溶栓效果，溶栓作用較快，且半衰期短〔13，14〕。但有研究指出，采取rt-PA靜脈溶栓治療雖能促進閉塞腦血管再通，但對AIS伴隨的局部脂質堆積、免疫炎癥反應等病理變化無明顯影響，部分患者在治療后仍會遺留功能殘疾〔15〕。瑞舒伐他汀為新型他汀類藥物之一，有著較強降脂作用，主要被應用于血脂異常治療中，隨近年來臨床研究不斷深入發現，瑞舒伐他汀可對腦梗死患者起到下列作用：①能抑制血清超敏C-反應蛋白等炎癥細胞因子表達，降低腦梗死不良事件發生概率〔16〕；②有研究顯示，瑞舒伐他汀具有良好腦保護作用，能降低腦梗死病死率及并發癥發生率，具體機制在于其能起到抗氧化應激、抗炎、保護血管內皮細胞功能、抗血小板聚集與血栓生成、促進新生血管生成、緩解缺血/再灌注損傷、提高斑塊穩定性等神經血管保護作用，從而加速腦梗死后大腦神經功能恢復〔17〕；③有研究指出，瑞舒伐他汀具有神經保護作用，應用于腦梗死急性期治療可改善患者預后〔18〕；④可抑制動脈粥樣硬化發生進展，阻止平滑肌細胞遷移，增強免疫功能。本研究結果顯示，采取瑞舒伐他汀聯合rt-PA靜脈溶栓治療可增強療效，減輕神經功能損傷，提升日常生活能力。究其原因主要與瑞舒伐他汀有著良好神經保護作用有關，其于腦梗死急性期及神經保護作用有關的有效性作用機制包括：可降低單核細胞表面CD11水平，抑制細胞黏附分子及炎性因子表達，下調動脈粥樣硬化斑塊內炎性因子濃度，阻止選擇素形成，減輕血小板激活因子與白三烯產生的細胞黏附反應，減少血栓形成，且能激發內皮細胞一氧化氮合酶活性，促進血管中一氧化氮表達，進而加速血管平滑肌松弛，促進血管擴張，提高腦血流量；同時，其能加速新生血管形成，改善大腦側支循環和腦灌注，加速神經再生，抑制自由基形成，避免神經元受到細胞毒性損害，減輕神經功能損傷；此外，其還能提升rt-PA活性度，降低rt-PA抑制劑活性度，增強溶栓效果，最終提升療效〔19〕。

S100B蛋白、NSE均為神經損傷靈敏指標物，正常情況下其表達水平較低，當產生神經元損傷和壞死時，兩者可由受損神經細胞中大量釋放，并通過受損血腦屏障侵入外周血，導致血清S100B蛋白、NSE水平增高，且增高幅度與神經損傷程度密切相關〔20〕。本研究進一步證實采取瑞舒伐他汀聯合rt-PA靜脈溶栓治療可減輕神經功能損傷。有研究指出，免疫炎癥貫穿于AIS發展始終，而Th17、Treg均屬CD4+T細胞亞群，其中，Th17可分泌白細胞介素-17，Treg可分泌白細胞介素-10，兩者分別起到促炎及抗炎作用，保持Th17、Treg之間平衡能控制機體炎癥反應，抑制動脈粥樣硬化發生、進展，改善患者病情〔21〕。

本研究結果表明采取瑞舒伐他汀聯合rt-PA靜脈溶栓治療可調節血清Th17/Treg水平，促進疾病轉歸。分析其原因與瑞舒伐他汀具有抗炎、免疫調節等作用有關。本研究提示采取瑞舒伐他汀聯合rt-PA靜脈溶栓治療具有安全性。

綜上，聯合應用瑞舒伐他汀與rt-PA靜脈溶栓治療AIS老年患者可增強療效，緩解神經功能損傷，調節血清Th17/Treg水平，加速疾病轉歸，增強日常生活能力，且具有安全性。