心脈隆注射液對慢性肺心病并發難治性心力衰竭患者內皮功能及可溶性ST2水平的影響

張羽 袁蘭所 劉艷杰 扈曉霞 鄭群

(衡水市人民醫院心內科，河北 衡水 053000)

慢性肺源性心臟病(CPHD)是目前臨床上多種心肺疾患的危重終末期，是肺動脈高壓所致右心衰竭的表現。CPHD并發難治性心力衰竭(RHF)死亡率目前比較高〔1〕。及時降低心力衰竭的發生是降低死亡率的重要的治療措施。臨床治療有前列環素(PG)途徑和內皮素(ET)途徑，但療效均較差〔2〕。可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)是心肌細胞分泌的一種新型標志物〔3〕，心脈隆注射液是一種具有益氣活血、通陽利水之功效的中藥。本研究對CPHD并發RHF患者給予中藥心脈隆注射液治療，了解血管內皮功能及sST2濃度變化的情況。

1 資料與方法

1.1一般臨床資料 2015年2月至2018年11月衡水市人民醫院住院的CPHD并發RHF患者164例。其中男91例，女73例；年齡 67～84歲，平均(74.11±4.32)歲。入選標準：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》〔4〕和歐洲心臟病學會(ESC)中 RHF 診斷標準〔5〕。心功能情況符合美國紐約心臟病學會分級標準。排除心源性休克、肝腎功能嚴重障礙、惡性腫瘤及自身免疫性疾病患者。隨機分為觀察組與常規組各82例。兩組年齡、性別、吸煙史、咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床資料及心功能分級情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

研究方案經衡水市人民醫院醫學倫理委員會審核通過，治療均得到患者或家屬的知情同意并簽字。

1.2治療方法 常規組給予常規治療；觀察組加用心脈隆注射液(由云南騰藥制藥股份有限公司生產，國藥準字Z20060443)靜脈滴注，5 mg/kg+200 ml 5%葡萄糖注射液，滴速30滴/min，2次/d。5 d為1個療程。

1.3指標觀察 評價治療前后兩組的臨床治療效果，測定治療前后6 min步行距離(6-MWT)。用彩色多普勒超聲測定治療前后兩組的肺動脈收縮壓(PASP)、肺動脈平均壓(MPAP)、左室射血分數(LVEF)。

于治療前后，分別抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min的速度離心，15 min后取分離血清，存放于-80℃的冰箱。采用放射免疫法檢測內皮功能指標〔內皮素(ET)、一氧化氮(NO)、血栓素(TX)A2、前列環素(PG)I2〕。試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。采用瑞典公司Cardiac Reader自動檢測分析儀測定N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。采用美國C&D公司的sST2試劑盒，用酶聯免疫吸附試驗測定sST2；標本處理、測定及含量計算均按說明書進行操作。

表1 兩組臨床資料比較〔n(%),n=82〕

1.4療效判定 療效判定標準〔6〕。顯效：間斷的咳嗽，咳白色泡沫黏痰，痰液易咯出。雙肺偶可聞及啰音，肺部炎癥大部分吸收，心肺功能改善達2級；有效：陣咳，咳黏膿痰，難咯出，雙肺聞及散在的啰音，肺部炎癥已經部分吸收，心肺功能改善達1級，適當的床上活動；無效：上述各項指標無改善或有惡化者。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行χ2檢驗，t檢驗及簡單線性相關分析。

2 結 果

2.1兩組療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于常規組(χ2=4.424，P=0.030)。見表2。

表2 兩組療效比較〔n(%)，n=82〕

與常規組比較：1)P<0.05

2.2兩組內皮功能指標比較 治療前，兩組內皮功能比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組NO、PGI2水平顯著升高，ET、TXA2水平顯著降低，較治療前均有改善(P<0.05)。觀察組NO/ET、PGI2/ TXA2比值較常規組明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后內皮功能指標比較

與治療前比較:1)P<0.05;與常規組比較:2)P<0.05;下表同

2.3兩組治療前后肺動脈壓的比較 兩組治療前PASP、MPAP差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組PASP、MPAP均明顯降低(P<0.05)；與常規組比較，觀察組降低程度更加顯著(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后肺動脈壓的比較

2.4兩組治療前后心功能的比較 兩組sST2、NT-proBNP及6-MWT、LVEF均得到改善(P<0.05)；但是觀察組sST2、NT-proBNP降低程度和6-MWT、LVEF好轉程度與常規組比較，均有明顯差異(P<0.05)。見表5。

2.5sST2與CPHD并發RHF程度的相關性分析 sST2與CPHD并發RHF心功能分級呈顯著正相關(r=0.839,P<0.01)。NO/ET、PGI2/TXA2比值與CPHD并發RHF心功能分級呈顯著負相關(r=-0.522、-0.401；均P<0.01)。即CPHD并發RHF程度越重，sST2水平越高，肺血管內皮功能受損越嚴重。

表5 兩組治療前后心功能指標的比較

3 討 論

CPHD多是由于患者處于長期缺氧的情況，造成血小板聚集、血液黏稠度、肺動脈壓力甚至大量自由基的增加，最后逐漸發展成右心衰竭。RHF是其晚期病變，由于肺部感染，加重了CPHD患者缺氧、酸中毒、血管痙攣以致肺動脈高壓的狀況，造成右心衰竭經各種治療后不見好轉，甚至加重或者遷延不愈〔7〕。加重肺動脈壓的重要因素是肺血管內皮細胞受損和系統性炎癥〔8,9〕。糾正缺氧，降低肺動脈壓，解除平滑肌痙攣是治療關鍵。

血管內皮細胞通過感受機械及化學刺激來維持血管收縮與舒張之間的動態平衡。合成和分泌多種內皮源性因子，比如TXA2、PGI2、ET-1、NO。正常情況下， ET-1與NO反映血管內皮活化狀態，處于一種動態平衡狀態。當血管內皮受到缺氧、炎癥、酸中毒刺激時，平衡破壞，惡性循環加重病情。這種失衡是肺動脈壓升高發生的重要原因〔10〕。ET-1對血管平滑肌有著強烈而且持久的收縮作用，促進血管平滑肌細胞增殖分裂、微血管血栓形成及參與炎癥反應。NO是選擇性肺血管擴張劑，對肺血管和氣管平滑肌有舒張作用，還抑制血小板黏附和聚集，調節冠脈流量，改善缺氧引起的血管收縮。二者水平失衡將導致血管舒縮功能障礙〔11〕。TXA2與PGI2是前列腺素代謝產物，保持一種動態平衡，對血小板聚集、血管張力起著重要作用。PGI2 直接作用于血管平滑肌上的受體，對肺血管平滑肌具有擴張、降低血壓的作用；還抑制TXA2分泌，抗聚，防止血栓形成。TXA2是目前最強的血管收縮劑和血小板聚集劑，同時是PGI2的生理拮抗劑。二者水平失衡將導致血管內皮細胞功能紊亂、血液黏度增加〔12〕。當出現缺血、炎癥、牽張等因素，使血管內皮功能受損，引起ET-1/NO、PGI2/TXA2比值嚴重失衡，引起血管收縮、肺動脈壓力升高和血液黏稠、血小板聚集。本研究中這些內皮源性因子(ET、NO、TXA2、PGI2)的變化對判斷血管內皮的功能狀態、預測病情的嚴重程度具有非常重要的指導價值。

NT-proBNP是心室心肌細胞合成并且分泌的一種多肽類的內源性心臟激素，隨著心室壓力與容量負荷的變化而變化，用于評價心力衰竭療效和預后的指標〔13〕。但其受年齡、感染及腎功能等多種因素的影響〔14〕。血清sST2是白細胞介素1受體家族成員之一，是心肌細胞、心肌成纖維細胞受機械應力、負荷變化時分泌的一種敏感血清受體蛋白〔13〕。研究證實，心臟指數和肺血管的阻力大小與sST2 水平呈正相關關系，sST2 作為預測病情惡化程度的一種生物標志物〔15,16〕，在一定意義上評估肺動脈高壓的嚴重程度，sST2與NT-proBNP水平變化可用于判斷患者病情嚴重程度。

肺心病為痰熱壅肺，氣滯血瘀，肺失宣降，水道不通，導致水液代謝受阻，溢于肌膚。此病為本虛標實。心氣虛乏是中醫病機根本，瘀血阻絡是中心環節。心脈隆注射液主要成分為心脈隆浸膏，具有益氣活血、通陽利水之功效。通過補心氣，活血通絡，改善氣陽兩虛、瘀血內阻所致臨床癥狀。通過改善血液高凝狀態；增加心肌收縮力，降低心室率，減輕水鈉潴留，糾正血流動力學紊亂；發揮強心、利尿、降低肺動脈壓力；通過平衡體液因子，調節神經內分泌〔17,18〕，緩解炎性反應。經心脈隆注射液治療后，綜上，心脈隆注射液治療慢性肺源性心臟病并發難治性心力衰竭患者能迅速糾正ET-1/NO、PGI2/TXA2比值，短時間迅速降低sST2、NT-proBNP水平，明顯改善臨床癥狀，為臨床治療提供有價值的指導意見。