良性前列腺增生與前列腺慢性炎癥的相關性研究進展*

蔣 茂，薛曉文，程 偉，李嘉賓**

中國藥科大學 1理學院；2藥學院，南京 211198；3蕭山第一人民醫院 泌尿外科，杭州 311200

良性前列腺增生（BenignProstaticHyperplasia，以下簡稱BPH）是中老年男性中最常見的泌尿系統疾病之一，在50多歲的男性中患病率為42%，在80歲以上的男性中患病率達到80%[1]。BPH是一種慢性疾病，開始于微小結節增生，演變為肉眼可見的小結節增大，在臨床上逐漸發展為良性前列腺肥大（BPE）或梗阻（BPO），是男性下尿路癥狀（LUTS）的最常見病因[2]。BPH會導致男性排尿功能異常，生活質量下降，尿路感染（UTI）和急性尿潴留（AUR）的風險增加，病情嚴重時需要手術治療[2]。盡管前列腺增生組織的形成機制在細胞及分子水平上尚未闡明，但交感神經活動的增加、激素水平的改變以及與衰老相關的組織重構等變化，已被認為是前列腺內穩態失調的關鍵因素[3]。此外，一些證據也強調了代謝綜合征在BPH-LUTS發病機制和進展中可能發揮的作用[4，5]。自1937年以來，許多研究者試圖揭示良性前列腺增生與前列腺慢性炎癥之間的聯系。研究發現，細胞、生長因子復雜網絡的改變與前列腺慢性炎癥有關，并由此引起組織的損傷和緩慢愈合，這一過程可能會持續刺激前列腺上皮和基質細胞的增殖，進而導致BPH[5]。由此一些研究者認為，BPH可能是一種免疫介導的炎癥疾病[6]。

本文通過總結良性前列腺增生與前列腺慢性炎癥的相關性的臨床研究，分析前列腺免疫細胞對其病理生理機制的影響，以及抗炎藥物對BPH-LUTS的作用，以期BPH-LUTS的藥物研發提供新參考。

1 相關性的臨床證據

臨床研究表明，BPH與前列腺慢性炎癥之間存在著顯著的相關性。DeNunzioC等[7]在調研了多組有關BPH臨床研究報告后發現，在不同程度的BPH患者的前列腺活體組織檢查和手術標本中，都發現了慢性組織炎癥的存在。為了說明前列腺慢性炎癥的廣泛性，及其與BPH的相關性，Zlotta AR等[8]對100名亞洲男性和320名白種人男性的尸體進行解剖研究，結果顯示，在兩個群體中，超過70%的尸檢標本都能觀察到慢性炎癥；而在多變量分析中，慢性炎癥患者患BPH的概率比未見炎癥浸潤的患者患病率高出近7倍。此外，RoehrbornC等[9]研究發現，與慢性炎癥患者相比，沒有慢性炎癥的BPH患者的臨床病理進展較為緩慢。

上述臨床研究結果表明，BPH和前列腺慢性炎癥之間確實存在關聯，有必要從細胞水平和分子水平，對兩者病理生理機制上的聯系，開展進一步的研究。

2 病理生理機制的聯系

BPH的發生和發展與前列腺慢性炎癥密切相關，兩者之間具體的作用機制尚未完全闡明。有研究指出，前列腺免疫細胞在兩者關聯中起到關鍵作用[10]。以下分別從前列腺慢性炎癥與前列腺免疫細胞、前列腺免疫細胞與BPH等兩方面入手，闡釋兩者之間的內在關聯。

2.1 前列腺慢性炎癥與前列腺免疫細胞

在前列腺中存在著復雜的免疫系統。腺體內90%以上的免疫細胞是T淋巴細胞，一般以CD8+亞型居多。也存在少量的其他炎性細胞,如B淋巴細胞、巨噬細胞和肥大細胞[11]。這些免疫細胞的組成成分和分布情況，在慢性炎癥狀態與健康狀態下，存在顯著的差異，詳見表1。

近期研究表明，前列腺上皮和基質細胞不僅表達細胞因子受體，而且作為抗原呈遞細胞（APCs）積極參與局部免疫應答的調節[12]。前列腺上皮細胞廣泛表達Toll樣受體 （包括TLR-2、TLR-4、TLR-5、TLR-7 和 TLR-9）， 并產生主要組織相容性復合體II類（MHC-II）分子，此外還分泌重要的促炎細胞因子，如單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、白細胞介素 IL-6和 IL-18等。前列腺基質細胞在其膜上除表達MHC-II分子以外，還產生共刺激分子（CD80、CD86、CD40、CD134L）， 這些共刺激分子可以受炎癥刺激而上調[13]。

表1 前列腺免疫系統在健康和慢性炎癥兩種狀態下的區別[7]

研究表明，那些激活了不同分子途徑的刺激物，是前列腺免疫系統調節異常和炎性浸潤發生的誘因[12，14]。首先，病毒作為一類主要的刺激物，可能引發促炎癥反應，如人乳頭瘤病毒、2型單純皰疹病毒、巨細胞病毒等。其次一些通過性傳播的生物體，如沙眼衣原體、梅毒螺旋體、淋病奈瑟氏球菌，以及大腸桿菌等革蘭陰性病原體，也會引起促炎癥反應[12，15]。第三，是由尿液返流引起的化學刺激。尿液中含有由瀕死細胞釋放的尿酸結晶，尿液返流后，尿酸結晶可以直接刺激天然免疫細胞、廣泛表達半胱天冬酶-1-活化冷聯蛋白，并由此引起炎癥反應。這一過程可能會導致腺泡內結晶的生成，從而產生腺管阻塞，進一步維持炎癥[12，16]。最后，代謝綜合征也可以誘導前列腺中的促炎細胞因子、炎癥遞質和生長因子的分泌，進而導致過度的增殖反應。無論引發炎癥反應的機制如何，其結果是前列腺中免疫細胞的組織定位和組成成分發生了廣泛改變[12，16，17]。

2.2 前列腺免疫細胞與BPH

前列腺免疫細胞的異常活躍及免疫系統的失調，與BPH-LUTS的發展之間存在顯著相關性。為闡明該相關性的具體機制，已開展了許多研究工作，特別是：T-helper 1（TH1）和 T-helper 2（TH2）淋巴細胞的活化，以及一些重要的細胞因子和生長因子的釋放，與BPH的發生和發展密切相關[18]。相關細胞因子、生長因子的分泌途徑及其在BPH中的作用見表2。

IL-17是T細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，可以通過促進釋放前炎性細胞因子來放大炎癥反應。在BPH的發展中IL-17是關鍵細胞因子,它的濃度在健康組織中可忽略不計，但在BPH患者的前列腺中濃度顯著增大[18]。IL-17主要由T淋巴細胞和前列腺上皮細胞分泌。IL-17可以激活NF-κB通路，調節IL-6、IL-8和IL-1在上皮細胞、內皮細胞和基質細胞中的表達[19]。它能夠引發BPH的T淋巴細胞釋放腫瘤壞死因子 α（TNFα）、干擾素 c（IFNc）、IL-5 和 IL-10，并上調巨噬細胞和上皮細胞COX-2的表達[19]。此外，在小鼠模型中發現，IL-17的分泌也因氧化應激和衰老而增加，而這兩個過程通常與BPH有關[20]。

轉化生長因子β（TGFβ）家族在BPH基質細胞增殖和分化中具有重要作用。Descazeaud A 等[21]研究了231例BPH患者前列腺中的TGFβ受體Ⅱ蛋白（TGFBRⅡ）的表達，發現在基質和腺體中，TGFBRⅡ的表達與CD4+T淋巴細胞浸潤有關，與前列腺體積無關，其數據還表明，細菌感染和前列腺炎癥可誘導上皮細胞中雄激素反應基因的表達增加，并激活基質中的TGFβ-1級聯基因。此外，在發炎的前列腺組織中觀察到：巨噬細胞浸潤會刺激上皮細胞分泌TGFβ-2[22]。TGFβ-2和HIF-1α均參與上皮間質轉化（EMT）的生物學過程。EMT是一種生理過程，其中上皮細胞獲得基質細胞的運動特征。在此過程中，上皮標志物（如E-鈣粘蛋白）減少，基質標志物和轉錄因子（如N-鈣粘蛋白、波形蛋白）增加。隨后越來越多的基質細胞與浸潤的巨噬細胞之間發生相互作用，CCL3分泌增加，從而促進基質細胞的進一步增殖。這種機制可以解釋在BPH中觀察到的基質：上皮細胞比例改變的現象（從健康前列腺中的 2∶1 到 BPH 中的 5∶1）[23]。

表2 BPH、LUTS中的細胞因子和生長因子[7]

前列腺上皮細胞能夠響應幾種炎性刺激的反應，分泌IL-18。由巨噬細胞和樹突狀細胞分泌的細胞溶質蛋白復合物（稱為“炎性體”）響應不同的危險信號（例如細菌抗原、病毒蛋白、尿酸結晶、活性氧等），將pro-IL-18切割成成熟形式，并進一步增加免疫細胞的分泌[23]。此外，IL-18本身可以直接影響前列腺基質細胞增殖[24]。

IL-8和MCP-1在復雜的前列腺炎癥細胞因子級聯中也具有重要作用[18]。在BPH組織中，IL-8由上皮細胞和基質細胞主動分泌，用來響應由TH1和TH17細胞產生的促炎細胞因子IFNc和IL-17。反過來，IL-8會吸引表達趨化因子受體CXCR1和CXCR2的淋巴單核細胞進入前列腺中。IL-8可以刺激衰老上皮細胞的增殖，并使基質細胞獲得肌成纖維細胞反應性表型，還會間接促進成纖維細胞生長因子（FGF-2）的分泌，從而誘導前列腺基質和上皮細胞的過度生長。

單核細胞趨化蛋白（MCP-1）是前列腺中分泌最多的蛋白質之一,主要由基質細胞分泌。此外，上皮細胞被IL-1b、IFNg和IL-2刺激后，也可以分泌高水平的MCP-1。目前研究發現，上皮細胞和基質細胞均表達MCP-1受體（CCR2）。MCP-1與其受體CCR2之間相互作用，反過來通過旁分泌或自分泌途徑刺激上皮細胞的生長。在前列腺中，MCP-1濃度升高和促炎細胞因子（T-淋巴細胞、IL-6、IL-8和IL-5）的增加也可能進一步誘導炎癥的發生，從而促成正反饋環，誘發BPH。當T淋巴細胞的密度達到某個閾值時，周圍的細胞將成為CD8+細胞毒性T細胞的靶標而被殺死，留下被纖維肌性結節取代的空位[12]。

局部缺氧是炎癥遞質產生的進一步刺激，可產生低水平的活性氧（ROS），促進新血管生成和成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化[12]。在體外低氧條件下的人體前列腺組織中，可以觀察到生長因子如成纖維細胞生長因子 （FGF-7）、TGFβ、FGF-2和IL-8的分泌增加[25]。此外，作為對缺氧的反應，前列腺基質細胞會上調幾種生長因子的分泌，特別是FGF-7、TGFβ、FGF-2 和 IL-8，這有助于前列腺的生長[12]。

概括而言，前列腺免疫細胞通過釋放細胞因子、生長因子等免疫調節劑，在調控前列腺基質和上皮細胞對內、外部刺激的反應上具有重要作用。炎性細胞活性增加可能會導致基質和上皮細胞的過度增殖，炎性組織損傷與周期性創面修復可能會最終導致BPH結節的發生和發展。

2.3 小結

前列腺是具有免疫功能的器官，腺體內存在著復雜的免疫系統，可以確保泌尿生殖道的無菌狀態并預防對自身抗原的免疫反應。如圖1所示，第一部分，包括代謝綜合征、衰老、尿液返流、感染因子在內的幾種刺激，通過激活不同的分子途徑引起前列腺免疫系統的失調，導致前列腺慢性炎癥。第二部分，免疫細胞的持續激活，細胞因子和生長因子的復雜網絡的改變與前列腺慢性炎癥有關，隨后的組織損傷、愈合和重塑的緩慢過程，可能會持續刺激前列腺上皮和基質細胞的增殖，導致BPH的發生和發展。由此可見，前列腺慢性炎癥在BPH-LUTS的發生和發展中扮演著十分重要的角色，同時也提示人們能否從降低炎癥反應入手來干預BPH-LUTS的疾病進展。

圖1 前列腺慢性炎癥導致良性前列腺增生的機制分析[7]

3 抗炎藥物的應用

近幾十年來，許多體外和體內研究發現，抗炎藥物在控制BPH及其癥狀方面也有著一定的效果。目前已經發現了4種不同類別的藥物：非甾體抗炎藥（NSAIDs）、植物治療劑、磷酸二酯酶抑制劑和維生素D受體激動劑。

3.1 NSAIDs

BPH患者的前列腺素水平一般偏高，前列腺素是由花生四烯酸經兩種不同的COX（COX-1和COX-2）代謝產生的重要炎癥遞質。NSAIDs通過抑制COX-1和COX-2，降低前列腺的炎癥水平。一項與前列腺癌相關的調查研究表明[26]，在經常服用布洛芬、阿司匹林與BPH-LUTS癥狀變化之間或許存在弱相關性；在美國進行的一項針對2 447名白人男性的研究[27]顯示，經常服用NSAIDs與BPH-LUTS癥狀的改善之間存在顯著聯系：患者服用NSAIDs的天數與中度或重度BPH癥狀發作、最大尿流速降低、前列腺體積增加和血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）升高之間呈負相關。此外，一些研究還評估了選擇性COX-2抑制劑對BPH發生和發展的作用[28，29]，研究者以黃酮氧化物為COX-2抑制劑在大鼠BPH模型中開展研究，結果發現，黃酮氧化物抑制前列腺增生達到了91%。2013年對三項隨機對照試驗的統計結果表明[29]，COX-2抑制劑的使用均增大了尿流量、改善了患者的BPH癥狀。雖然這項統計分析的結果表明，COX-2抑制劑似乎值得廣泛用于治療BPH和LUTS，但長期使用COX-2抑制劑的安全性評價，仍有待于更多的研究和臨床試驗去確證。

3.2 植物提取劑

研究顯示，植物療法是治療前列腺炎癥的有效方法[30]。目前使用的植物提取劑是從南瓜、黑麥、鋸棕櫚和蕁麻等植物或種子中提取的，其中鋸棕櫚（Serenoa repens，saw palmetto）的己酸提取物（簡稱HESr）具有良好的抗炎活性，已引起研究者的廣泛關注。HESr的抗炎機制是通過拮抗COX-2和抑制5-LOX（5-脂氧合酶）代謝產物的生成；或者是抑制炎癥遞質，如MCP-1和VCAM-1（血管細胞粘附分子-1）的表達，從而產生抗炎作用。

Vela Navarrete R等[31]評估了HESr對前列腺炎癥的影響，結果顯示，在與BPH相關的炎癥浸潤下，腺體內B淋巴細胞數量略有下降，并且在治療3個月后，炎癥調節劑如TNFβ和IL-1α下降的更加明顯。此外，一項隨機對照試驗研究表明，在分別使用HESr與坦索羅辛（tamsulosin）治療后對慢性前列腺炎癥標志物的影響[32]，結果顯示，治療3個月后，HESr組檢測到65.4%的標志物的表達降低，而坦索羅辛組為46.2%（P＜0.05），特別是僅在 HESr組中報告了 MCP-1，巨噬細胞移動抑制因子（MIF）和CXCL10蛋白數量的減少。盡管這些研究表明是植物療法，尤其是HESr在調節BPH免疫細胞和相關的炎癥浸潤中可能起到明顯的作用，但HESr對前列腺炎癥的確切治療作用仍有待于進一步的研究和臨床試驗驗證。

3.3 磷酸二酯酶抑制劑

2011年，美國FDA批準磷酸二酯酶5型抑制劑（PDE5i）用于治療男性BPH-LUTS[3]。PDE5i通過抑制磷酸二酯酶5（PDE5）對cGMP的代謝降解，進而增強NO-cGMP信號通路，可以調節前列腺平滑肌、膀胱頸平滑肌以及陰莖海綿體平滑肌的張力大小。此外，PDE5i對前列腺還有直接的抗炎作用：Vignozzi L等[33]評估了他達拉非和伐地那非對體外前列腺細胞的影響，他們觀察到這兩種藥物均顯著降低IL-8的分泌。盡管這些數據仍需進一步臨床試驗驗證，但它們已充分說明PDE5的阻斷會對人前列腺成纖維細胞產生抗炎作用，這為前列腺炎癥新的治療靶標的發現提供了參考思路。

3.4 維生素D受體激動劑

維生素D受體激動劑是另一類潛在的BPH-LUTS的治療藥物。對候選藥物BXL-628開展了體外BPH細胞實驗和自身免疫性前列腺炎癥的大鼠模型實驗[34]，實驗結果表明，BXL-628通過減少由CD4+、CD8+、巨噬細胞和B淋巴細胞引起的細胞浸潤，降低了IFNγ和IL-17的分泌，從而抑制前列腺的生長，控制了前列腺炎癥的發展。目前，BXL-628用于BPH治療的進一步研究仍在進行中。

上述四類藥物，都涉及通過抑制前列腺免疫細胞中的一種或多種細胞因子的分泌，達到治療BPH的目的。通過以前列腺慢性炎癥的治療為切入點，從而控制和緩解良性前列腺增生的方法，很可能是BPH治療的新方向和策略。近年來相關藥物的研發情況見表3。

表3 治療前列腺疾病的相關藥物的化學結構以及研發信息

4 結 語

當前研究表明，由前列腺慢性炎癥導致BPH和LUTS的具體機制尚未在細胞和分子水平上達到足夠清晰的闡釋，但是前列腺免疫細胞在BPH-LUTS的發生和進展中確實發揮了重要作用。通過各種不同途徑引發的前列腺慢性炎癥，誘導機體對內、外部刺激作出免疫應答，引起組織損傷，隨后創面反復愈合的慢性過程很可能導致了BPH的發生和進展。一些抗炎藥物在BPH-LUTS的治療中已表現出一定的輔助干預作用，雖然其廣泛應用還有待進一步的臨床研究加以驗證，但是作為一種新的潛在的BPH治療藥物的方向和策略，應得到該領域新藥研發人員的關注。在臨床實踐中，泌尿科醫生要有能力認識和管控慢性前列腺炎及其常見的相關代謝綜合征，要能更好地識別出有BPH和LUTS進展風險的患者并評估其相關的治療結果。