新活素對心外科圍手術(shù)期伴心功能不全患者的療效和安全性評價*

劉 佳 ，朱海艷 ，楊 岷 **，陸 強 **，李 岳

江蘇省蘇北人民醫(yī)院 1藥學(xué)部，2心臟外科，江蘇揚州 225001；3湖北科技學(xué)院，湖北咸寧 437100

冠狀動脈搭橋手術(shù) （coronary artery by-pass grafting，CABG）和瓣膜置換術(shù)是心臟外科常見的手術(shù)。手術(shù)中阻斷主動脈和體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時間過長，心臟處于間斷缺血狀態(tài)，會造成患者缺血再灌注損傷加重，血流動力學(xué)紊亂加重，部分患者手術(shù)后血流動力學(xué)參數(shù)難以改善，進而影響心功能[1]。心臟外科手術(shù)患者，術(shù)前心功能多存在不同程度的減退，手術(shù)創(chuàng)傷又可加重心功能損傷，嚴重時甚至導(dǎo)致心力衰竭，增加患者圍手術(shù)期死亡率[2]。

腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）主要由心室細胞分泌，具有利尿、利鈉、降低血管張力、抑制交感神經(jīng)活性作用，研究表明，BNP是心功能不全患者病情的重要指標。BNP是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的天然拮抗劑，可以提高腎小球濾過率，增強鈉的排泄，減少腎素和醛固酮的分泌，降低心臟的前后負荷并增加心血輸出量。新活素（重組人腦利鈉肽，rhBNP）沒有正性肌力作用，不增加心肌耗氧，可改善心功能不全患者的血流動力學(xué)障礙，減輕心功能不全患者的呼吸困難程度并對全身癥狀有明顯的療效[3]。

新活素主要成分是B型利鈉肽，為人體分泌的一種內(nèi)源性多肽物質(zhì)，發(fā)生心力衰竭后人體應(yīng)激大量產(chǎn)生的一種代償機制。近年來，新活素在心力衰竭患者中的臨床研究表明，其療效確切，但在心外科手術(shù)患者中研究相對較少[4-6]?，F(xiàn)以本院心臟外科圍手術(shù)期伴心功能不全患者為研究對象，觀察新活素在這類患者中使用的療效和安全性。

1 研究方法

1.1 研究對象

選自2017年1月1日～12月31日在心臟外科住院行冠狀動脈搭橋手術(shù)和心臟瓣膜置換術(shù)的患者。納入標準：（1）年齡 30～85 歲；（2）首次行心臟外科手術(shù)的心功能不全（NYHAⅡ～Ⅳ級）患者；（3）近期無其他外科手術(shù)治療；（4）未合并其他重大疾病的患者；（5）肝腎功能正常者。

排除標準：（1）不能適應(yīng)手術(shù)的患者；（2）有其他臟器重大疾病者；（3）圍手術(shù)期死亡的患者；（4）血流動力學(xué)不穩(wěn)定，自身已經(jīng)安裝輔助循環(huán)裝置者。

1.2 患者一般資料

本研究納入標準的患者共50例，其中心臟瓣膜置換術(shù)24例，冠狀動脈搭橋術(shù)26例。將50例均分兩組：新活素組男性15例，女性10例；平均（63.8±11.4）歲；合并糖尿病者 1 例（4%），合并高血壓者7例（28%），合并房顫者3例（12%）。對照組男性 17 例，女性 8 例；平均（60.3±8.4）歲；合并糖尿病者4例（16%），高血壓者8例（32%），合并房顫者2例（8%）。兩組患者一般資料對比無顯著性差異（P＞0.05），有可比性。

1.3 方法

篩選符合納入標準的患者，收集其病歷資料，記錄患者性別、年齡、BMI[體重指數(shù)，體重（kg）/身高（m）2]、心血管病史、合并疾病等情況。兩組均在心外科手術(shù)的基礎(chǔ)上進行心功能恢復(fù)的規(guī)范化治療（臥床休息、吸氧、利尿、擴血管、強心藥和糾正電解質(zhì)等）。新活素組在此基礎(chǔ)上術(shù)前一周加用新活素（成都諾迪康生物制藥有限公司，0.5mg/支），首劑負荷劑量 1μg·kg-1，后以維持劑量 0.007 5 μg·kg-1·min-1的速度，持續(xù)靜脈泵推注3～7天。

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，入選患者或其家屬對方案知情并簽署了知情同意書。對兩組患者入院時進行的全身癥狀評估納入統(tǒng)計，所有患者于術(shù)后一周采用強生5600生化分析儀測定氨基末端B型利鈉肽原值（N-terminal pronatriuretic peptide，NT-proBNP），并通過超聲心動圖檢查測定左心室射血分數(shù)值（LVEF），記錄患者用藥前后的NT-proBNP和LVEF值及整個治療過程中的生理指標，如血壓、心率、尿量等。

1.4 觀察指標及評判標準

治療前后抽取晨起空腹靜脈血，離心提取血清，測定NT-proBNP，并以NT-proBNP恢復(fù)到正常水平（50 歲以下患者＜450 pg·mL-1，50～75 歲患者＜900 pg·mL-1，大于 75 歲患者＜1 800 pg·mL-1）或有顯著性下降（下降水平超過基線資料30%）為治療有效的評判標準；通過超聲心動儀檢測患者治療前后LVEF值的變化以評判療效；記錄治療前后患者的尿量并評判其24 h平均尿量的變化。

1.5 安全性評價

rhBNP最常見的不良反應(yīng)為低血壓。在VMAC試驗 （vasodilatation in the management of acute congestive heart failure）和胡大一等開展的多中心Ⅳ期臨床實驗中，采用rhBNP治療均有低血壓現(xiàn)象的發(fā)生[6，7]。低血壓標準為：收縮壓（SBP）＜90mmHg，舒張壓（DBP）＜60mmHg。故在采用 rhBNP 治療時應(yīng)密切監(jiān)視血壓。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示；組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；組內(nèi)分析采用單樣本方差分析方法；計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后各指標情況

治療前新活素組平均LVEF值和NT-proBNP高于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），平均24尿量低于對照組（P=0.016）。結(jié)果顯示，新活素組治療后平均 LVEF[（52.36±9.74）%vs. （46.48±9.97）%]和24 h 平均尿量[（1 978.45±39.14）mL vs. （1 443.33±332.61）mL]明顯高于治療前（P＜0.05）；治療后平均NT-proBNP[（2604.76±1147.56）pg·mL-1vs.（3416.37±1455.16）pg·mL-1]明顯低于治療前（P＜0.05）；新活素組總住院天數(shù)短于對照組 [（20.12±11.05）d vs.（28.72±8.73） d]（P=0.02）。對照組治療后平均 LVEF值略有上升，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；對照組治療后NT-proBNP和24 h平均尿量也無顯著變化 （P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組治療前后各指標比較（x±s）

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

新活素組25例患者用藥期間均出現(xiàn)血壓下降，其中12%（3/25）出現(xiàn)血壓低于90/60mmHg，3例分別降至：76/41、77/60、88/58mmHg；血壓下降多發(fā)生于用藥后0.5～1 h，持續(xù)時間可達3～4 h。通過降低泵入速度或暫停給藥等措施，患者血壓逐漸恢復(fù)正常。對照組未發(fā)生低血壓情況，新活素組低血壓發(fā)生率明顯高于對照組（P＜0.05）。

3 討 論

rhBNP是一種以大腸桿菌為生產(chǎn)菌種進行基因工程重組的內(nèi)源性激素，相對分子質(zhì)量為3 464Da，它與心室肌細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性BNP有相同的氨基酸序列、空間結(jié)構(gòu)和生物活性。BNP具有擴血管、利尿、排鈉等功能，還可拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，不增加心肌耗氧，不導(dǎo)致心律失常[8]。多項研究證實，心衰患者給予BNP能降低肺毛細血管楔壓（PCWP）、肺動脈壓、外周血管阻力并減輕水鈉潴留，迅速改善血流動力學(xué)異常[9]，在急性失代償心力衰竭的治療中能取得較好療效。重組人腦利鈉肽多中心研究協(xié)作組[6]的研究表明，rhBNP可明顯改善心衰患者的心功能。

本研究表明，新活素組用藥后24 h平均尿量和LVEF明顯提高，平均NT-proBNP也明顯降低（P均＜0.05）；與對照組相比，新活素組住院時間也明顯縮短 （P=0.02）。對照組在常規(guī)治療一周后，NT-proBNP、LVEF值和24 h平均尿量無顯著變化。在安全性方面，新活素組均有不同程度的血壓下降，低血壓發(fā)生率為12%，這與新活素自身藥理作用有關(guān)。由于rhBNP的作用機制是其主要成分BNP與體內(nèi)特異性受體結(jié)合，引起肺毛細血管楔壓、右心房壓、全身的動脈壓迅速降低，進而導(dǎo)致低血壓[10]。文獻報道，在rhBNP治療時癥狀性低血壓的持續(xù)時間（平均2.2 h）較硝普鈉長（0.9 h），基線期動脈收縮壓＜100mmHg的患者，出現(xiàn)低血壓的發(fā)生率更高[11]。本研究結(jié)果與該報道相似，用藥后低血壓持續(xù)時間長達 3～4 h。Burger AJ等[12]研究表明，rhBNP 治療導(dǎo)致低血壓的發(fā)生與劑量有關(guān)，且易于處理和控制。本研究表明，rhBNP用于心外科圍術(shù)期伴心功能不全患者，可明顯提高患者平均LVEF值和24 h尿量，降低平均NT-proBNP，縮短住院時間。主要不良反應(yīng)是血壓下降，低血壓狀態(tài)的持續(xù)時間長。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測患者血壓，通過采取調(diào)整劑量或暫時停藥的措施后，未發(fā)生不良心血管事件。

本次研究存在的不足是納入樣本少。綜上所述，rhBNP在心臟外科圍術(shù)期的應(yīng)用可顯著改善患者的心功能；但低血壓發(fā)生率高，對于基礎(chǔ)血壓低的患者應(yīng)該慎用，以免影響血流動力學(xué)而加重心衰。