異甘草酸鎂與多烯磷脂酰膽堿預防化療藥物致非霍奇金淋巴瘤患者肝損傷的藥物經濟學研究*

鄭小剛，鄒秋亞

蘇州大學附屬第三醫(yī)院 藥劑科，常州 213000

非霍奇金淋巴瘤 （NHL）是一種起源于NK細胞、B淋巴細胞或T淋巴細胞的異質性的增殖性疾病。其主要的病理類型有彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、惰性B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤；以上病理類型的NHL占總NHL的80%以上。CHOP方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春堿類+地塞米松）與R-CHOP方案（利昔妥單抗+阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春堿類+地塞米松）常作為一線方案，用于以上病理類型的NHL[1]治療。有文獻報道[2]，環(huán)磷酰胺高劑量使用時10%～25%患者出現(xiàn)肝損；長春堿類使用時5%～8%患者出現(xiàn)轉氨酶一過性升高；利昔妥單抗會再激活HBV（處于潛伏期的HBV病毒開始大量復制引起炎癥）發(fā)生率約10%；阿霉素引起肝損傷的發(fā)生率雖然罕見，但也會升高膽紅素。不論CHOP還是R-CHOP方案都包含上述藥物至少3種，當這些藥物聯(lián)合使用時，發(fā)生藥物性肝損傷（DILI）的概率會大大增加。據(jù)WHO統(tǒng)計[3]，由DILI所致肝病死亡上升為第5位，當發(fā)現(xiàn)肝功能指標異常時，肝細胞往往已經受到損傷，因此對于藥物性肝損傷應遵循“預防為先”的原則，臨床在執(zhí)行NHL化療方案的時候，預防性使用保肝藥預防DILI。目前臨床使用的保肝藥種類繁多，藥理作用也各有不同，對保肝藥在預防DILI進行藥物經濟學研究，對保證合理用藥、節(jié)約衛(wèi)生資源具有積極意義。本研究以入院診斷為NHL并采用CHOP或R-CHOP方案的病例為研究對象，篩選出以異甘草酸鎂或多烯磷脂酰膽堿為保肝藥的病例，從安全性、有效性以及藥物經濟學方面展開比較研究，為臨床合理選擇保肝藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性調查法。在醫(yī)院信息系統(tǒng)中查閱2014年1月～2018年10月本院血液科住院病例，篩選出符合NHL診斷標準的有246例，抽取其中給予CHOP或R-CHOP方案治療的有197例（單個療程為一例，不區(qū)分是否為第一個療程，若同一患者作多次化療，符合納入標準的一次化療即為一例）。

納入標準：年齡≥18歲≤80歲，預計生存＞3個月，肝功能生物化學指標按1990年國際標準[4]執(zhí)行，治療前各項指標均正常，無肝炎病毒攜帶，無脂肪肝、酒精性肝炎。

符合以上標準的有184例，按不同治療方案，分為 4 組（A、B、C、D 組），各組患者在年齡、性別、體質量、病情等方面無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 患者的一般資料

1.2 研究方法

入選患者均采用全身靜脈化療。

CHOP 方案：環(huán)磷酰胺 750mg·m-2（第 1 天，BXTER S.A），長春瑞濱 25mg·m-2（第 1 天，江蘇豪生藥業(yè)），吡柔比星40mg·m-2（第1天，深圳萬樂藥業(yè)），地塞米松 8mg·m-2（第 1～5 天，安徽豐原藥業(yè)）。

R-CHOP方案：利妥昔單抗375mg·m-2（第1天，羅氏藥業(yè)），環(huán)磷酰胺 750mg·m-2（第 1 天，BXTER S.A），長春瑞濱 25mg·m-2（第 1 天，江蘇豪生藥業(yè)），吡柔比星40mg·m-2（第1天，深圳萬樂藥業(yè)），地塞米松 8mg·m-2（第 1～5 天，安徽豐原藥業(yè)）。

A組與C組化療第一天開始使用異甘草酸鎂（江蘇正大天晴藥業(yè)）預防保肝，具體用量與療程無固定方案，研究過程中作統(tǒng)計分析；B組與D組化療開始第一天使用多烯磷脂酰膽堿（成都天臺山制藥有限公司）預防保肝，具體用量與療程無固定方案，研究過程中作統(tǒng)計分析。

1.3 觀察指標

觀察并記錄所有患者在化療前后肝功能指標變化，查閱治療期間患者癥狀、體征變化。化療前解釋為化療前一天指標；化療后解釋為一個療程（5天）結束后一周。

1.4 預防保肝療效評定

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物急性及亞急性毒性反應分度標準，按 ALT、AST、ALP、TBIL 水平分度——0度：各項水平≤1.25倍正常值上限（ULN）；Ⅰ度：各項水平＞1.25～2.5 倍 ULN；Ⅱ度：各項水平＞2.5～5.0 倍 ULN；Ⅲ度：各項水平＞5.0～10.0倍 ULN；Ⅳ度：各項水平＞10.0倍 ULN。其中 ALT＞40U·L-1、AST＞35U·L-1、ALP＞135U·L-1、TBIl＞26 umol·L-1，一項及一項以上指標達到上述標準視為肝功能生物化學指標異常。

本研究將出現(xiàn)肝功能異常、但≤1.25倍正常值上限（ULN）者視為0度損害。

1.5 成本計算

藥物經濟學成本是指在藥物治療過程中與該藥物治療相關的所有資源耗費的貨幣表現(xiàn)；包括直接成本、間接成本和隱性成本[5]。直接成本指直接與藥物治療相關的一切成本，包括不良反應成本；間接成本指因誤工、病休、失能或者死亡等導致的損失；隱性成本是指患者在治療過程中所承受的疼痛和焦慮。間接成本和隱性成本較難確切計算；因血液病患者病情復雜，檢查費用和化療藥物費用所占住院成本比例極高，故這部分未納入研究。本研究僅納入直接成本中的保肝藥費用，預防肝損傷方案中采用的兩種保肝藥成本分別為：異甘草酸鎂50mg∶30.9 元/支，多烯磷脂酰膽堿 232.5mg∶19.1 元/支。最小成本分析是藥物經濟學中比較2種或者2種以上臨床療效無顯著差異的治療藥物的成本高低的分析方法[6]。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Excel建立數(shù)據(jù)庫，相關數(shù)據(jù)應用統(tǒng)計學軟件SPSS19.0進行分析，計數(shù)資料實施卡方χ2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用單因素方差分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

將A組與B組比較，觀察異甘草酸鎂與多烯磷脂酰膽堿在CHOP方案中的預防效果；將C組與D組比較，觀察異甘草酸鎂與多烯磷脂酰膽堿在RCHOP方案中的預防效果。A組與C組比較，觀察異甘草酸鎂在不同化療方案中的預防作用；B組與D組比較，觀察多烯磷脂酰膽堿在不同化療方案中的預防作用。

2 結 果

CHOP方案組共110次化療。采用異甘草酸鎂預防保肝的A組62例，有4例出現(xiàn)肝功能生物化學指標異常，其中3例0度，1例Ⅰ度；采用多烯磷脂酰膽堿保肝的B組48例，有3例出現(xiàn)肝功能生物化學指標異常，均為0度。A組肝損傷發(fā)生率為6.45%，B組肝損傷發(fā)生率為6.25%，A組與B組比較，預防效果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

R-CHOP方案組共74次化療。采用異甘草酸鎂預防保肝的C組44例，有3例出現(xiàn)肝功能生物化學指標異常，均為0度；采用多烯磷脂酰膽堿保肝的D組30例，有2例出現(xiàn)肝功能生物化學指標異常，0度與Ⅰ度各 1例。C組肝損傷發(fā)生率為6.81%，D組肝損傷發(fā)生率為6.67%，C組與D組比較，預防效果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.1 方案成本比較和最小成本分析

在回顧性研究中，不論是CHOP方案還是RCHOP方案，采用異甘草酸鎂與多烯磷脂酰膽堿預防效果未有顯著差異，因此采用最小成本分析法對這兩種保肝方案作藥物經濟學評價。

表2 化療后肝損傷統(tǒng)計

由表3可見，不論是CHOP化療方案，還是RCHOP化療方案，兩種保肝方案費用有明顯差異（P＜0.05）。采用多烯磷脂酰膽堿預防保肝成本較低。為更直觀地分析兩組保肝方案的費用差異，對日均保肝費用作進一步分析，發(fā)現(xiàn)日均保肝藥物支出與人均藥物支出一致。4組平均住院天數(shù)接近。A組保肝費用明顯高于B組，C組明顯高于D組，主要是一支異甘草酸鎂的價格是一支多烯磷脂酰膽堿的1.6倍。綜合人均保肝費用和日均保肝費用，以多烯磷脂酰膽堿保肝是較為經濟有效的。

表3 兩種保肝藥成本比較（x±s）

2.2 敏感度分析

在藥物經濟學研究中所用的變量通常較難準確地測量，因此，在經濟研究中的數(shù)據(jù)具有不確定性和潛在偏倚。許多難以控制的因素對分析結果也有影響，所以必須對特殊因素進行假設或估算。敏感度分析就是為了驗證不同假設或估算對分析結果的影響程度。隨著國家醫(yī)療改革的不斷深入對醫(yī)藥市場的監(jiān)管力度加大，以及基本醫(yī)療制度的改進，藥品費用下降是必然趨勢[7]。將藥品費用下降10%進行敏感度分析，所得結果與最小成本分析結果比較無顯著性差異，說明最小成本分析結果可靠。見表4。

3 討 論

肝臟是藥物代謝的主要場所，因此成為藥物及其代謝產物損害的主要靶器官。藥物性肝損傷（DILI）是腫瘤化療過程中常見的不良反應，尤其是血液腫瘤患者，治療中常用的抗腫瘤藥物是導致DILI的主要原因。加上血液腫瘤患者在治療過程中往往還需要大量的其他藥物如抗真菌、抗細菌藥，故血液腫瘤患者發(fā)生DILI的概率較高。DILI不僅會增加患者的經濟和精神負擔，而且會延長治療時間，嚴重者可能中斷化療，影響疾病的整個治療進程。即使肝功能正常的NHL患者初次進行化療，也會出現(xiàn)不同程度的肝損傷。因此選擇適當?shù)谋８嗡庍M行預防肝損傷顯得至關重要。目前抗腫瘤藥物引起肝損傷的發(fā)生機制尚未完全闡明，認為主要通過以下3種途徑[8]：①藥物及其代謝產物直接引起肝損傷：如遺傳多態(tài)性使藥物代謝酶活性降低，導致藥物及其代謝產物增加；或者干擾膽汁分泌引起膽汁淤積、脂肪性病變、破壞肝細胞結構、發(fā)生病毒性肝炎；或者為梗阻性黃疸相似表現(xiàn)的肝損傷。②免疫介導的肝損害：藥物或者其代謝產物作為抗原或者半抗原進入體內后，激活體內的細胞或者體液免疫，通過抗體、巨噬細胞或抗體依賴細胞介導的細胞毒效應來攻擊肝細胞。③其他因素：包括氧化應激、線粒體失能和靜脈竇內皮損害導致的靜脈閉塞。

表4 藥價下降10%后的保肝成本比較（x±s）

多烯磷脂酰膽堿是一種肝細胞膜修復保護劑，促進肝細胞再生，并將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝、形成穩(wěn)定肝細胞膜的物質。通過減少氧自由基反應，從而降低炎癥反應和肝細胞凋亡、抑制肝纖維化并抑制肝星狀細胞活化，從而多方面保護肝細胞免受損害[9]。

異甘草酸鎂具有抗氧化應激、保護線粒體功能及免疫調節(jié)抑制炎癥反應，同時具有類固醇樣抗炎、抗細胞凋亡和抗纖維化，從而防治DILI[10]。

臨床在選用預防保肝藥時一般考慮以下原則：①簡化原則：最好選擇1種具有多重保肝機制的藥物，既能從多條途徑保護肝細胞，又具備抗膽汁淤積作用。②療效確切。③注重藥物安全性，部分藥物有一定不良反應，如硫普羅寧可致發(fā)熱、皮疹等[11]。④經濟性，減少患者的負擔。循證醫(yī)學表明，異甘草酸鎂與多烯磷脂酰膽堿均能有效防治血液系統(tǒng)腫瘤化療的DILI發(fā)生。

本研究結果顯示，兩藥在預防NHL化療所致肝損傷效果無明顯差異，但從最小成本的藥物經濟學分析來看，在安全性和有效性無差異的情況下，多烯磷脂酰膽堿表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，包括保肝費用支出、日均保肝藥物費用等。但本研究僅限于NHL的CHOP和R-CHOP方案，臨床使用保肝藥必須結合患者病情與具體化療方案，統(tǒng)籌靈活選用。現(xiàn)在臨床上保肝藥種類繁多，存在選藥隨意性大、應用結構不合理等情況。雖然出臺了《血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識》，但在臨床實際工作中做到有針對性、精細化仍有一定難度。

本研究顯示，使用異甘草酸鎂的病例數(shù)明顯大于多烯磷脂酰膽堿病例數(shù)，初步判斷這與醫(yī)生用藥習慣有關，然而使用異甘草酸鎂在有效性上并不具有優(yōu)勢，在經濟性上更不理想，這正好證明了經驗性用藥有效、但未必最經濟合理，也體現(xiàn)了藥物經濟學研究的重要意義。