地佐辛給藥劑量及時間對抑制舒芬太尼全麻誘導嗆咳反應的影響

陳 潔，汪小海

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 麻醉科，南京 210008

全麻誘導時靜脈注射芬太尼和舒芬太尼可誘發患者嗆咳反應，嚴重的嗆咳反應可導致患者顱內壓、眼內壓及胸內壓升高[1]。這對于顱內高壓、眼內高壓及肺大皰手術患者，可增加其麻醉誘導風險。因此，臨床上對預防芬太尼和舒芬太尼誘發的嗆咳反應的發生進行了諸多研究[2-6]。據報道，地佐辛0.1mg·kg-1提前預注10min可顯著預防和抑制芬太尼誘導嗆咳反應。對此認為，預注10min對于快速麻醉誘導來說存在時間偏長的不足。本文探討了地佐辛 0.1mg·kg-1和 0.05mg·kg-1兩種劑量提前預注1min和2min給藥方式、對抑制舒芬太尼誘導嗆咳反應的效果，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會批準，并經患者及家屬知情同意。選擇全麻下擇期骨科手術患者100例，為ASA分級Ⅰ或Ⅱ級，年齡18～70歲，體重40～80 kg。

排除標準：孕婦、腸梗阻等咳嗆后有發生反流誤吸高危因素的患者；嚴重心血管疾病與顱內病變、眼部病變、肺部病變的患者；長期服用血管轉化酶抑制劑、支氣管擴張劑、激素類藥物的患者；高血壓、肝腎功能不全的患者。

采用隨機數字表法均分為5組（每組20例）：對照組（C 組），0.1mg·kg-1地佐辛 1min 組（0.1D1組）、2min 組（0.1D2組），以及 0.05mg·kg-1地佐辛 1min組（0.05D1組）、2min 組（0.05D2組）。

1.2 麻醉方法

所有患者均無術前用藥，入室后輸注乳酸林格氏液4～6mL·min-1。5組均選前臂靜脈為輸液通路，靜脈穿刺針均選擇20G留置套管針。應用多功能監測儀（美國飛利浦公司）連續監測收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）、心電圖（ECG），脈搏氧飽和度（SpO2）。患者去枕仰臥，面罩吸氧5min后予以麻醉誘導，采用按時間先后順序靜注誘導藥物。舒芬太尼50μg于注射前使用0.9%氯化鈉注射液配制成20mL，每組患者麻醉誘導藥物的給藥次序以及劑量和勻速給藥時間如下：

C組：依次靜注咪唑安定0.1mg·kg-1、依托咪酯0.2mg·kg-1、 舒芬太尼 0.5 μg·kg-1；0.05D1、0.05D2組：依次靜注地佐辛 0.05mg·kg-1、咪唑安定 0.1mg·kg-1、依托咪酯 0.2mg·kg-1、舒芬太尼 0.5 μg·kg-1；0.1 D1、0.1D2組：依次靜注地佐辛 0.1mg·kg-1、咪唑安定0.1mg·kg-1、依托咪酯 0.2mg·kg-1、舒芬太尼 0.5 μg·kg-1。其中0.1D1組、0.05D1組推注地佐辛等待1min后，0.1D2組、0.05D2組等待2min后依次推注其余誘導藥。

5組患者均予以維庫溴胺0.1mg·kg-1行快速靜脈誘導、氣管插管。所有患者術中予異丙酚4～10mg·kg-1·h-1，順式阿曲庫銨 0.08～0.1mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼 0.2μg·kg-1·min-1維持麻醉深度。

1.3 觀察指標

記錄患者舒芬太尼注射后1min內嗆咳反應的發生情況，根據嗆咳次數進行程度分級[6]：輕度（1～2次）、中度（3～4 次）、重度（5 次或 5 次以上）。

分別在麻醉前（T0）、舒芬太尼靜推前（T1）、舒芬太尼靜脈推注后 1min（T2）、推藥完畢插管前（T3）、插管后 1min（T4），觀察患者的 HR、SBP 和 SpO2。

整個麻醉誘導過程中如出現SpO2＜95%則行面罩輔助通氣，如出現低血壓（SBP＜90mmHg或DBP＜40mmHg）時，則靜脈推注去氧腎上腺素50μg或麻黃堿10mg，若發生嚴重竇性心動過緩（HR＜50次/分）時，則靜脈注射阿托品0.5mg。

各組如果誘導過程中超過4例 （包括4例）出現嚴重低血壓、嚴重竇緩及其他明顯不適的情況，將停止該組研究。

術后隨訪患者對麻醉誘導是否有知曉或不適感等,觀察并記錄術后頭暈嗜睡、惡心嘔吐等不良反應的發生情況。

1.4 統計分析

采用SPSS17.0軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料采用卡方（χ2）檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為具有顯著性差異。

2 結 果

2.1 一般資料的比較

各組患者年齡、性別、體重等一般情況比較，差異無統計學意義。見表1。

表 1 5 組患者一般資料的比較（x±s，n=20）

2.2 5組患者麻醉誘導過程以及插管期間各時點的血壓和心率的組間比較

5組T0～T4各時點血壓與心率的分析顯示，0.05 D1、0.05D2組氣管插管時T3時點心率和收縮壓顯著高于對照組（C組），其余組及其他時點相比無顯著差異（P＜0.05）。見表 2。

表2 5組患者不同時點HR與SBP的比較（x±s，n=20）

2.3 5組患者嗆咳發生率及嚴重程度的比較

各組患者在舒芬太尼靜脈注射后均有部分患者出現嗆咳反應，各組出現嗆咳反應的時間相比無顯著差異。0.1D1、0.1D2、0.05D1、0.05D2組舒芬太尼靜脈注射后患者嗆咳的發生率顯著低于C組 （P＜0.05），見表3。術后隨訪顯示，患者對麻醉過程均無知曉和不適感。

2.4 5組患者術后頭暈嗜睡、惡心嘔吐等不良反應發生情況的比較

各組術后頭暈嗜睡及惡心嘔吐發生率相比無顯著性差異（P＞0.05）。見表4。

表3 5組患者嗆咳發生率及嚴重程度的比較

表4 5組患者術后頭暈嗜睡、惡心嘔吐等不良反應發生情況的比較［n（%）］

3 討 論

阿片類藥物芬太尼和舒芬太尼是目前臨床麻醉中常用的麻醉性鎮痛藥，全麻誘導靜脈注射芬太尼能有效地抑制氣管插管引起的反應，但靜脈注射后數十秒內常會引起患者產生一定程度的嗆咳反應[7]。嗆咳反應一般持續時間較短，程度較輕，但有時較為強烈，可呈痙攣性或爆發性發作，引起胸內壓、腹內壓、眼壓的顯著升高，這對于合并有高血壓、顱內高壓、血管瘤等的患者，則可能造成嚴重的后果。舒芬太尼與芬太尼均為阿片類受體激動劑，具有起效快、血流動力學影響小、無組胺釋放、安全范圍大等優點，廣泛用于麻醉誘導和維持。Agarwal A等[8]發現，等效劑量舒芬太尼誘發咳嗽的發生率低于芬太尼，但是嗆咳依舊存在。舒芬太尼類藥物誘導期誘發嗆咳可能與給藥速度、劑量以及給藥途徑、患者年齡、性別、體重、家族性遺傳病史、機體本身病變等均有相關[9]。目前舒芬太尼誘發嗆咳的機理并不十分明確，可能與舒芬太尼抑制交感神經傳出沖動，使迷走神經活性處于相對優勢，從而引起支氣管反射性收縮和誘發嗆咳；同時，舒芬太尼快速適應性肺部牽張感受器（RARs）、肺部C纖維感受器和支氣管C纖維感受器被激活，誘發氣道高反應性（AHR）等因素相關[8]。還有，體外實驗表明，其制劑的輔料枸櫞酸通過C類神經纖維傳導，可刺激喉部和上呼吸道的RARs，觸發外周組織中的初級神經元末梢、釋放速激肽，也可能引發嗆咳[10]。

為減少嗆咳不良反應，臨床上開展了一系列研究。據報道，0.5μg·kg-1舒芬太尼快速靜脈注射誘發的嗆咳反應發生率約為37.5%[9]。研究發現，阿片類藥物受體激動劑引發嗆咳的發生不僅與給藥速度呈正相關，而且與其劑量呈正相關。眾多研究在方法設計時，多采用舒芬太尼快速推注的方法，觀察嗆咳反應的發生率。藥物推注速度快、劑量大則嗆咳反應的發生率顯著升高[11]。本研究選擇了20倍稀釋液緩慢勻速推注，對照組提示，嗆咳發生率為25%，顯著低于李寧等[9]的臨床報道。

近年來，國內外研究者采用不同方式，如添加輔助藥物或改變給藥方式抑制舒芬太尼誘發嗆咳的發生。據報道，右美托嘧啶、利多卡因、地塞米松、噴他佐辛、異丙酚、麻黃堿、沙丁胺醇和氯胺酮等藥物能夠顯著減少芬太尼和舒芬太尼引起的嗆咳反應[2，4，10，12-14]。但以上方法均只能降低其發生率，尚不能完全抑制嗆咳。

Sun ZT、孟鎮鎮等[2，15]在麻醉前 8～10min 靜脈注射地佐辛0.1mg·kg-1可完全消除麻醉誘導中快速靜注芬太尼5μg·kg-1所誘發的嗆咳反應。阮天翼等[16]在全麻誘導前10min靜脈滴注地佐辛0.1mg·kg-1，可以有效預防舒芬太尼導致的嗆咳。他們認為其拮抗機理可能與地佐辛能夠抑制組胺釋放、占據部分μ受體、阻止舒芬太尼與μ受體結合的藥理學特性有關；同時地佐辛作用于κ受體，能對抗舒芬太尼激動μ受體，進而抑制嗆咳反射。

地佐辛是一種新型阿片受體激動-拮抗劑，能夠完全激動κ受體，部分激動μ受體，同時具有部分μ受體拮抗作用，對δ受體也有一定的激動作用。舒芬太尼主要激動μ受體。本研究認為，地佐辛在預防嗆咳的同時也具有拮抗舒芬太尼μ受體的激動作用，其結果可能導致舒芬太尼藥效降低，不能有效抑制氣管插管時的應激反射。本研究顯示，0.05mg·kg-1小劑量地佐辛預注1min或2min均可起到有效的預防嗆咳作用，與文獻報道的有效方法（0.1mg·kg-1）： 地佐辛麻醉誘導前 8～10min 靜脈滴注預處理[2，15，16]）相比沒有顯著差異，且氣管插管后1min的心率、血壓更為平穩，術后頭暈嗜睡、惡心嘔吐的發生率未見明顯增加。本研究提示，0.05mg·kg-1地佐辛靜脈預注1～2min即可顯著減少全麻誘導時期舒芬太尼（0.5μg·kg-1）給藥后其嗆咳反應的發生率，同時可維持氣管插管血流動力學的平穩。

綜上所述，小劑量（0.05mg·kg-1）地佐辛靜脈注射預處理1～2min可顯著減少全麻誘導時期舒芬太尼（0.5μg·kg-1）給藥后所致嗆咳反應的發生率，該方法安全有效，可為臨床借鑒。