研析奧氮平治療老年晚期癌癥患者抑郁狀態的血藥濃度與臨床療效關系*

郭 蕊 ，丁選勝 ，劉思敏 ，曹 慧 ，葉小連 ，張晉萍 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 藥學部，南京 10008；中國藥科大學 基礎醫學與臨床藥學學院，南京 10009

奧氮平（Olanzapine，OLA）是目前臨床應用較為廣泛的二代抗精神病藥物，具有起效快、停用率低、不受飲食影響等優勢。近年來有多項研究[1，2]表明，奧氮平不僅對精神分裂癥、躁狂癥等癥狀療效優異，而且在癌癥相關抑郁狀態方面也表現出良好的臨床效益。在當前國內外關于奧氮平血藥濃度的研究[3，4]中，以 10～20 ng·mL-1為奧氮平治療精神分裂癥的最低有效血藥濃度，卻鮮有文獻報道奧氮平用于治療癌癥相關抑郁狀態的有效血藥濃度。同時，奧氮平具有較大的個體差異性，影響其臨床治療效果，并可導致較高的不良反應發生率[5]。因此，本研究探究奧氮平治療老年晚期癌癥患者抑郁狀態的有效血藥濃度與劑量、臨床療效、不良反應的相關性，旨在為奧氮平個體化治療方案的制定、降低不良反應發生風險、提高其臨床療效提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年9月～2018年1月在南京鼓樓醫院老年科入住的癌癥患者80例。其中，女性18例，男性62例；年齡 60～89 歲，平均年齡（70.91±8.97）歲；平均體質量（61.47±5.37）kg；肺癌 39 例，腸癌 16 例，胃癌11例，膀胱癌8例，其他癌6例。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder.4th，DSM-Ⅳ）；（3）漢密爾頓抑郁量表 （Hamilton Depression Scale，HAMD）-24版本評分≥8分；（4）病理學、細胞學檢查確診為癌癥晚期；（5）患者使用奧氮平前，血象、肝腎功能、心功能無顯著異常；（6）無語言溝通障礙，具備良好理解能力；（7）知情并同意參加本研究。

排除標準：（1）對奧氮平或片劑中輔料過敏的患者；（2）服用利血平或其他可能誘發抑郁情緒的藥物；（3）正在服用與奧氮平有相互作用導致奧氮平藥動學、藥效學變化的藥物。

1.3 治療方法

收集患者血樣。以精神科兩位主治醫師明確的診斷結果顯示抑郁陽性的患者，于每日早8時給予奧氮平 （國藥準字H20163165，齊魯制藥有限公司），起始劑量每天2.5～5mg，第2周根據病情、不良反應調整劑量（每日劑量最多不超過10mg），持續觀察4周。對癥治療出現的不良反應。

1.4 觀察指標

1.4.1 血藥濃度檢測 在患者連續服藥第4周末，次日服藥前采集患者靜脈血2mL，采用全自動二維液相色譜法（2D-LC/UV）檢測奧氮平血清藥物濃度（C奧氮平）[6]。繪制血藥濃度受試者工作曲線（ROC）曲線。以 ROC 曲線下面積（Area Under Curve，AUC）用于綜合評價試驗結果的準確性，一般認為，在AUC＞0.5時，越接近1說明診斷的準確性越高[2]。ROC曲線最佳截斷值為曲線上最靠近左上方的點，結合統計計算約登指數 （約登指數=敏感度＋特異性-1）最大值，即最佳截斷值。

1.4.2 臨床療效 HAMD-24量表評估患者抑郁狀態，評估時間為治療前及治療后第1、2、3、4周末。療效評定標準為HAMD-24量表減分率≥25%為有效，＜25%為無效[7]。減分率=[（治療前評分-治療后第n 周末評分）/治療前評分]×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS23.0統計軟件分析數據。計數資料以頻數和百分率表示。計量資料以均數±標準差（x±s）表示。組間比較采用t檢驗（計量資料呈正態分布）或非參數檢驗（計量資料呈非正態分布）；3組比較采用單因素方差分析 （計量資料呈正態分布）或Kruskal-Wallis H非參數檢驗 （計量資料呈非正態分布）。相關分析用Pearson相關分析或Spearman非參數相關分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 血藥濃度與劑量相關性分析

以C奧氮平為因變量，奧氮平D日為自變量作線性回歸分析，得到方程為 C奧氮平=12.75×D日+8.23（r=0.634，P＜0.001），提示奧氮平血藥濃度與給藥日劑量呈正相關。

2.2 血藥濃度與療效相關性分析

2.2.1 臨床療效影響因素Logistic分析 治療的第1、2、3、4周末，有效組患者與無效組患者奧氮平日劑量（D日）、C奧氮平、HAMD-24量表減分率均存在顯著性差異（P＜0.05），有效組患者與無效組患者性別未發現存在顯著性差異（P＞0.05）。見表 1。

表1 有效組與無效組組間比較

采用Logistic回歸法分析奧氮平臨床療效的影響因素，見表2。經單因素分析，P＜0.05的影響因素包括年齡和奧氮平血藥濃度，將以上2個影響因素納入多因素回歸分析，最終得到方程為：Logit（P）=-6.994-0.189年齡+1.430C奧氮平。見表 2。

表2 臨床療效影響單因素、多因素回歸分析

2.2.2 最低有效血藥濃度ROC曲線構建 以C奧氮平為療效的預測因子構建第 1、2、3、4 周 ROC曲線，曲線下面積（AUC）、靈敏度（Se）、特異度（Sp）、約登指數（J）見圖 1。第 1、2、3、4 周，J最大時對應的曲線最佳臨界值分別為 11.18、13.89、11.55、12.44ng·mL-1。

2.3 血藥濃度與不良反應相關性分析

患者服用奧氮平期間常見的不良反應為口干、便秘、嗜睡、心動過速等，但癥狀大多一過性或程度較輕，對治療無大礙，見表3。在治療期間觀察對象TESS 評分與 C奧氮平無統計學意義（P＞0.05）。見表 4。

圖1 奧氮平血藥濃度預判臨床療效的ROC曲線

表3 治療期間出現的主要不良反應（n=80）

表4 血藥濃度與不良反應相關性

3 討 論

本研究以老年晚期癌癥患者為研究對象，納入80個病例，再給予2.5～10mg奧氮平連續服用4周，監測患者血藥濃度，結合每周患者抑郁狀態評分并計算減分率，考慮調整劑量，應用線性回歸方程分析奧氮平劑量與血藥濃度相關性，運用Logistic回歸和ROC曲線分析奧氮平血藥濃度與臨床療效相關性，以及奧氮平治療抑郁狀態有效血藥濃度。

本研究得到線性回歸方程表明，奧氮平血藥濃度與 D日呈正相關（r=0.634，P＜0.001），故建議臨床關注奧氮平個體化用藥劑量，尤其是代謝能力減弱的老年癌癥患者的給藥劑量，同時密切監測血藥濃度，以避免發生不良反應。由表1看出，治療的第1、2、3、4 周末，有效組患者 D日、C奧氮平、HAMD-24 量表減分率均顯著高于無效組患者D日、C奧氮平、HAMD-24量表減分率，且差異有統計學意義（P＜0.05），提示奧氮平血藥濃度會影響治療老年癌癥患者抑郁狀態的臨床效果。同時，本研究以是否有效為因變量，納入性別、年齡、體質量、肌酐清除率、C奧氮平、癌癥類型等影響因素進行Logistic回歸分析，得到方程為 Logit （P）=-6.994-0.189年齡+1.430C奧氮平，結果為年齡大、奧氮平血藥濃度低是奧氮平治療老年癌癥患者抑郁狀態的效果不理想的影響因素，因此臨床可通過增加奧氮平日劑量，提高其血藥濃度，從而使得抑郁狀態的得到更加有效的治療。

目前，有研究[6]報道，奧氮平用于治療精神分裂癥及抑郁癥的有效最低濃度為10 ng·mL-1，而關于奧氮平用于老年晚期癌癥患者抑郁狀態適宜血藥濃度的研究還較少。ROC曲線分析可以通過圖示方法結合不同預測因子臨界點的靈敏度和特異度，計算得到ROC曲線下面積，從而得到最佳預測臨界點，不僅用于醫藥學診斷、預測試驗評價，也應用于探究評估具有良好臨床療效的血藥濃度[8]。本研究以Logistic回歸分析，建立最終方程模型得到的影響因子血藥濃度作為臨床療效預測因子繪制第1、2、3、4周ROC曲線，得到這4周約登指數最大時相應的血藥濃度最佳臨界值點（即最低有效血藥濃度臨界值） 分別為 11.18、13.89、11.55、12.44 ng·mL-1，即可將11～14 ng·mL-1作為奧氮平治療老年晚期癌癥患者抑郁狀態的最低有效血藥濃度范圍。Cordeiro Q等[6]報道，奧氮平治療抑郁障礙最低有效濃度為23 ng·mL-1；吳榮祥等[3]報道，奧氮平治療精神障礙最低有效濃度為10 ng·mL-1。本研究分析得到4周的最低有效血藥濃度均與文獻報道不同的原因可能有：①采用的療效指標為HAMD-24量表減分率，而文獻采用簡明精神病評定量表 （Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）減分率評定；②對象為抑郁狀態的患者，其抑郁癥狀嚴重程度較文獻中精神疾病患者或抑郁障礙患者輕，因此達到緩解老年晚期癌癥患者抑郁狀態的最低有效血藥濃度低于緩解精神障礙患者的奧氮平最低有效濃度。

本研究結果未表明，奧氮平血藥濃度與TESS量表評分存在相關性，與Julia K等[9]的結果一致。但在用藥過程中患者主要出現了一過性或程度較輕的不良反應癥狀，如口干、便秘、嗜睡、心動過速等，這可能因為奧氮平與多巴胺受體、五羥色胺受體、毒蕈堿受體、組胺受體等有較高親和力[10]，出現不良反應的患者經過對癥治療后均可緩解。

綜上所述，奧氮平治療老年癌癥患者抑郁狀態應注重依據血藥濃度監測和臨床治療效果確定個體化給藥劑量，同時本研究也為臨床治療特定患者提供了最低有效濃度范圍的參考；但仍需要進一步作大樣本、多中心研究，以證實本研究的結果。