DC-CIK細胞免疫對晚期三陰性乳腺癌療效及死亡率的影響

劉詩萌 高 超

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅女性生命安全，影響患者工作、生活、學習[1-2]。三陰性乳腺癌是指癌組織的免疫組織化學檢查結果中雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、原癌基因Her-2均呈現陰性的1類乳腺癌[3-4]，對于晚期三陰性乳腺癌患者，只能通過化學治療、放射治療、綜合治療等控制病情[5-6]。樹突狀細胞(dendritic cell,DC)聯合細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer cell,CIK)免疫治療是1種過繼行免疫治療，具體是通過取患者自體外周血單核DC和CIK細胞，體外培養活化，達到一定濃度后，輸入患者體內，在DC細胞的誘導下是機體發生免疫反應，CIK細胞特異性的破壞殺死腫瘤細胞[7]。本研究以40例晚期三陰性乳腺癌患者，探討DC-CIK細胞免疫治療對晚期三陰性乳腺癌療效及死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2013年1月至2016年1月，在徐州醫科大學附屬醫院接受診治的40例晚期三陰性乳腺癌患者，所有患者均經超聲、MRI等影像學及病理檢查確診，根據乳腺癌TNM標準判定均屬于Ⅲ～Ⅳ期。排除標準：其他臟器原發性惡性腫瘤；合并心、腎、肺等嚴重疾病；精神障礙或異常；失訪者。根據治療方法不同分為兩組，對照組和研究組，每組20例。對照組年齡33～60歲，平均年齡(49.31±10.29)歲，病程3～10個月，平均病程(7.09±2.21)個月，Ⅲ期13例，Ⅳ期7例；研究組年齡35～63歲，平均年齡(50.73±9.19)歲，病程2～10個月，平均病程(6.94±2.03)個月，Ⅲ期16例，Ⅳ期4例。比較兩組患者基線病例資料，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組：給予常規化療，表柔比星70 mg/m2，靜脈推注，第1 d；環磷酰胺500 mg/m2，靜脈推注，第1 d；20 d后重復治療，持續治療3個月。化療后給予靶向治療，曲妥珠單抗7.5 mg/kg，靜脈滴注，第1 d，紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注3～4 h，第1 d，20 d后重復用藥，持續治療3個月。

研究組：化療前2 d，取患者外周血，提取單個核細胞，培養DC-CIK混合細胞，第3 d開始化療，參照對照組，混合細胞培養2 w，篩選并進行無菌處理，將細胞混合物懸浮于2%200 ml清蛋白生理鹽水中，靜脈滴注90 min，1 d/次，滴注3 d，持續治療2個周期。

1.3 臨床療效判定標準

參照實體瘤評價標準評估兩組治療效果：分為完全緩解(complete remission，CR)；部分緩解(partial remission，PR)；病情穩定(stable disease，SD)；病情進展(progression disease，PD)，計算客觀病情緩解率(objective remission rate，ORR)=CR+PR；病情控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD

1.4 觀察指標

統計兩組治療后不良反應，應用流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+細胞比例，隨訪2～4年，采用Karnofsky Performance Scale生活質量評估系統(KPS評分表)評估所有患者治療前及治療后生活質量，統計兩組治療后1年、3年生存率及死亡率。

1.5 數據分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比

對照組和研究組的ORR分別為55%和30.00%，DCR分別為85.00%和70.00%，研究組的ORR及DCR均明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效對比(例，%)

注：與對照組比較，*為P<0.05。

2.2 兩組治療后免疫功能變化

兩組治療前CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平相比，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，研究組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平均明顯上升(P<0.05)；而對照組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平均顯著下降(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后免疫功能變化

注：與治療前比較，*為P<0.05；與對照組比較，#為P<0.05。

2.3 兩組治療后不良發應發生率比較

兩組治療后均出現不同程度的發熱，惡心、嘔吐等腸胃異常及其他不良反應，但兩組相比差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療后不良反應發生率比較(例，%)

2.4 兩組治療后生活質量(KPS評分)比較

兩組治療前KPS評分相比差異無統計學意義(P>0.05)；治療后1個月、3個月、6個月，兩組KPS評分均顯著升高，且研究組的KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療后生活質量(KPS評分)比較

注：與治療前比較，*為P<0.05；與對照組比較，#為P<0.05。

2.5 隨訪結果

隨訪2～4年，截止到隨訪時間，研究的全因死亡率為30%顯著低于對照組的45.00%(χ2=4.800，P<0.05)；研究組治療后1年和3年生存率為85.00%(17/20)和65.00%(13/20)；明顯高于對照組的70.00%(14/20)和55.00%(11/20)(P<0.05)。

3 討論

DC-CIK細胞免疫治療，是區別與臨床常規放化療、手術治療及內分泌治療，是1種新型生物治療，可有效改善患者免疫功能，提高機體免疫力，增強機體對抗癌細胞的能力，一般與化療或放療等聯合使用，起到全面治療的效果[8-10]。晚期三陰性乳腺癌患者主要以放化療等治療方法為主，治療目標為抑制腫瘤細胞生長轉移，延長患者生命，改善患者生存質量。大量臨床研究表明，晚期乳腺癌患者，5年內生存率約為43%左右，且患者預后較差[11-12]。本研究以40例晚期三陰性乳腺癌患者為研究對象，探討DC-CIK細胞免疫治療對三陰性乳腺癌患者的臨床療效及死亡率影響，旨在為乳腺癌新的臨床治療治療方案，提供研究線索。本研究結果顯示，對照組和研究組的ORR分別為55%和30.00%，DCR分別為85.00%和70.00%，研究組的ORR及DCR均明顯高于對照組(P<0.05)，兩組治療后均出現不同程度的發熱，惡心、嘔吐等腸胃異常及其他不良反應，但兩組相比差異無統計學意義(P>0.05)表明DC-CIK細胞免疫治療，可有效提高病情緩解率，更有利于控制病情發展，姚露等[13]發現DC-CIK免疫細胞治療晚期乳腺癌可顯著提高病情客觀緩解及病情控制率，與本研究結果相似。

研究表明，當機體存在腫瘤細胞時，往往引發機體一定的免疫反應，特別是在腫瘤局部聚集大量的免疫細胞，與腫瘤的發生或發展密切相關。DC細胞是機體內高效特異的抗原遞呈細胞，可激活T細胞，可啟動、調控、維持免疫應答反應[14-15]。本研究在治療后研究組CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平均明顯上升(P<0.05)；而對照組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+水平均顯著下降(P<0.05)，表明DC-CIK細胞免疫治療可誘導效應T細胞，引導CIK細胞產生T淋巴細胞，引發過繼性免疫反應，抑制腫瘤細胞生長、發展；朱歡歡等[16]研究發現在輔助化療后給予DC-CIK治療可有效改善三陰乳腺癌患者免疫功能，延長患者生命，與本研究結果一致。

同時兩組治療后1個月、3個月、6個月，兩組KPS評分均顯著升高，且研究組的KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)，隨訪2～4年，截止到2017年12月，研究的全因死亡率為30%顯著低于對照組的45.00%(χ2=4.800，P<0.05)；研究組治療后1年和3年生存率為85.00%(17/20)和65.00%(13/20)；明顯高于對照組的70.00%(14/20)和55.00%(11/20)(P<0.05)表明DC-CIK治療可提高患者治療生存質量，延長患者生存時間。劉衛國[17]采用免疫治療聯合常規化療治療方案治療乳腺癌，結果顯示聯合治療能夠顯著改善乳腺癌患者術后機體免疫功能,并提高其生存率和生活質量，與本研究結果一致。

綜上所述，DC-CIK細胞免疫治療聯合常規化療及靶向治療，可有效控制病情發展，增強免疫力，提高患者生存質量，延長患者生存時間。