鹽酸埃克替尼對(duì)EGFR突變晚期肺癌生存時(shí)間和抗腫瘤效果的分析

劉禮榮 劉 凱

肺癌作為全球高發(fā)惡性腫瘤之一，隨著環(huán)境污染加重、人口老齡化加劇，其發(fā)病率日益升高，目前已經(jīng)成為全球關(guān)注的重要公眾健康問(wèn)題之一。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最常見(jiàn)類(lèi)型，約占80%[1]，但多數(shù)NSCLC均在中晚期，甚至部分患者確診時(shí)已進(jìn)入晚期階段，另?yè)?jù)不完全統(tǒng)計(jì)[2]肺癌5年總生存率不到20%，因此，改善晚期肺癌患者療效、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間意義極具臨床價(jià)值。表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)作為重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、凋亡過(guò)程中具有重要意義，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變[3-5]是肺癌獨(dú)特臨床特征之一，關(guān)于EGFR突變肺癌的治療也成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。鹽酸埃克替尼作為我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI，是目前新型小分子靶向抗癌藥之一，現(xiàn)有研究表明[6-7]該藥對(duì)晚期NSCLC有良好抗腫瘤效果。鑒于目前關(guān)于鹽酸埃克替尼聯(lián)合化療對(duì)晚期肺癌患者的研究極為少見(jiàn)，本研究通過(guò)觀察鹽酸埃克替尼與化療聯(lián)合對(duì)晚期肺癌患者的影響，以期晚期肺癌的臨床治療工作提供借鑒，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2014年1月至2018年1月期間收治68例EGFR突變晚期肺癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)抗腫瘤用藥分為觀察和對(duì)照組，入選條件：①經(jīng)病理學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌，病理分型為腺癌；②EGFR檢測(cè)顯示EGFR發(fā)生敏感性突變；③按照2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(union for international cancer control，UICC)[8]制定的惡性腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版)，確診為Ⅲb期或Ⅳ期；④按照美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組制定體能狀態(tài)評(píng)分不超過(guò)3分；⑤可測(cè)量病灶數(shù)目不低于1個(gè)；⑥無(wú)化療、鹽酸埃克替尼使用禁忌，能配合治療隨訪(fǎng)；⑦資料完整，知情同意。排除條件：①合并嚴(yán)重心、肝、腎功能異常；②合并治療禁忌癥；③入組前接受其他抗腫瘤治療；④中途失訪(fǎng)或退出；⑤有其他不宜因素。入選68例患者分為2組，對(duì)照組34例接受化療聯(lián)合吉非替尼治療，觀察組34例接受化療聯(lián)合鹽酸埃克替尼治療，對(duì)照組男性19例，女性15例，年齡45～77歲，均齡(58.31±3.92)歲，原發(fā)腫瘤體積38～119 cm3，中位體積75 cm3，肺癌分期結(jié)果為：Ⅲb期23例，Ⅳ期11例；觀察組中男性18例，女性16例，年齡43～78歲，均齡(57.83±4.03)歲，原發(fā)腫瘤體積40～117 cm3，中位體積77 cm3，肺癌分期結(jié)果為：Ⅲb期21例，Ⅳ期13例；入組時(shí)組間在性別、年齡、腫瘤分期、腫瘤病灶體積方面比較，差異均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

確診后，觀察組患者接受化療聯(lián)合鹽酸埃克替尼治療，化療方案為順鉑聯(lián)合吉西他濱：①順鉑(齊魯制藥(海南)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073653，規(guī)格20 mg/支)：?jiǎn)未蝿┝繕?biāo)準(zhǔn)25 mg/m2，第1 d～第3 d，靜脈滴注給藥；②吉西他濱(法國(guó)禮來(lái)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20160225，規(guī)格1 g/支：?jiǎn)未蝿┝繕?biāo)準(zhǔn)1000 mg/m2，第1 d、第8 d，快速靜脈滴滴注給藥(30 min內(nèi)將藥物滴注完畢)；鹽酸埃克替尼(貝達(dá)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061，規(guī)格125 mg/片)：每次125 mg，每日3次，口服，每21 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。對(duì)照組同樣采用順鉑聯(lián)合吉西他濱化療，給藥方法和劑量標(biāo)準(zhǔn)同觀察組，吉非替尼(AstraZeneca UK Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140142，規(guī)格125 mg/片)：每次250 mg，每日1次，口服，每21 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生存分析 跟蹤隨訪(fǎng)，記錄患者生存狀況，統(tǒng)計(jì)生存時(shí)間和無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間，同時(shí)統(tǒng)計(jì)1年生存率和2年生存率。

1.3.2 不良反應(yīng) 根據(jù)《常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(4.0版)》[9]評(píng)價(jià)治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及其嚴(yán)重等級(jí)，主要毒副反應(yīng)包括血液毒性反應(yīng)(以白細(xì)胞減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少為主)、胃腸道反應(yīng)(以腹瀉、惡心嘔吐為主)、皮疹和肝功能損傷。

1.3.3 療效評(píng)價(jià) 在入院時(shí)、治療6個(gè)月、治療1年時(shí)分別根據(jù)原發(fā)腫瘤病灶體積變化評(píng)價(jià)抗腫瘤療效，療效等級(jí)分為CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD、PD(進(jìn)展)，具體等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照RECIST 1.1版[10]，即CR：腫瘤病灶完全消失；PR：腫瘤病灶體積縮小≥30%；SD：腫瘤病灶體積<30%或腫瘤病灶體積增大<20%；PD：腫瘤病灶體積增大≥20%或新病灶出現(xiàn)，臨床緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率=臨床緩解率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 組間實(shí)體腫瘤療效比較

實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)抗腫瘤治療，兩組雖然均無(wú)病例符合CR標(biāo)準(zhǔn)，但觀察組PR、SD病例略多于對(duì)照組，在客觀緩解率、臨床獲益率方面均略?xún)?yōu)于對(duì)照組，組間抗腫瘤療效相比，P>0.05，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1和表2。

表1 組間治療6個(gè)月時(shí)實(shí)體腫瘤療效比較(例，%)

表2 組間治療12個(gè)月時(shí)實(shí)體腫瘤療效比較(例，%)

2.2 組間生存療效比較

觀察組與對(duì)照組1年生存率、2年生存率相比，P>0.05，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但觀察組無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 組間生存療效比較

注：①為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 組間不良反應(yīng)情況比較

觀察組和對(duì)照組均出現(xiàn)了不良反應(yīng)病例，但多數(shù)患者不良反應(yīng)程度較輕，未對(duì)治療造成嚴(yán)重影響，無(wú)患者中途退出，組間不良反應(yīng)發(fā)生率相比，P>0.05，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 組間不良反應(yīng)情況比較(例，%)

3 討論

2014年，世界衛(wèi)生組織報(bào)告明確指出肺癌作為全球常見(jiàn)惡性腫瘤，至今仍是嚴(yán)重危害人民健康的惡性腫瘤之一，仍位居惡性腫瘤發(fā)病率、惡性腫瘤病死率的首位。近年來(lái)，隨著關(guān)于腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，雖然目前仍然無(wú)法明確惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制，但是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路在惡性腫瘤發(fā)生腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要意義已經(jīng)得到證實(shí)，惡性腫瘤分子靶向治療成為臨床關(guān)注的新焦點(diǎn)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)[11-12]分子靶向治療能針對(duì)正常細(xì)胞惡變關(guān)鍵環(huán)節(jié)闡述阻滯性作用，這些關(guān)鍵環(huán)節(jié)保留腫瘤血管生成、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、癌基因表達(dá)等，利用分子靶向治療藥物可從分子層面完成對(duì)惡變細(xì)胞增殖抑制和逆轉(zhuǎn)，達(dá)到抑制腫瘤組織生長(zhǎng)、緩解腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。EGFR作為ErbB保守性受體家族成員之一，廣泛分布于人體細(xì)胞膜中，其屬于糖蛋白物質(zhì)，能通過(guò)與對(duì)應(yīng)配體結(jié)合，發(fā)生EGFR二聚體化和C-末端酪氨酸磷酸化反應(yīng)，從而激活酪氨酸激酶，激發(fā)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路活性，進(jìn)而參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡的過(guò)程。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)[13]在肺癌腫瘤病灶內(nèi)EGFR表達(dá)水平明顯高于正常人，呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，可能通過(guò)對(duì)下游信號(hào)通路進(jìn)行頻繁激活而導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生侵襲性生長(zhǎng)。鹽酸埃克替尼、吉非替尼均為EGFR-TKI類(lèi)藥物，二者均能作通過(guò)干預(yù)EGFR酪氨酸激酶區(qū)活性，結(jié)合受體TK區(qū)的ATP位點(diǎn)而促使酪氨酸激酶磷酸化、下游細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)受到抑制，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用，是目前是臨床惡性腫瘤靶向治療極為重要的手段。吉非替尼在肺癌等惡性腫瘤治療中效果已經(jīng)被廣泛證實(shí)[14-15]，而鹽酸埃克替尼作為我國(guó)首個(gè)自主研制小分子EGFR-TKI類(lèi)藥物，其治療有效性和安全性仍缺乏一線(xiàn)大樣本臨床研究的驗(yàn)證。本研究結(jié)果顯示，觀察組6個(gè)月客觀緩解率、臨床獲益率，12個(gè)月時(shí)客觀緩解率、臨床獲益率略?xún)?yōu)于對(duì)照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相仿，P>0.05，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明與吉非替尼相比，在抗腫瘤效果、臨床使用安全性方面二者較為相似，并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)層面的差異，也證實(shí)了鹽酸埃克替尼臨床治療價(jià)值可與吉非替尼媲美。不僅如此，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組1年生存率、2年生存率雖近略高于對(duì)照組(P>0.05)，但無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間卻明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，說(shuō)明雖然鹽酸埃克替尼對(duì)于生存率改善效果并不明顯，但患者生存時(shí)間得到了一定延長(zhǎng)，鹽酸埃克替尼對(duì)晚期肺癌生存時(shí)間的改善效果優(yōu)于吉非替尼。此外，臨床也有研究認(rèn)為[16]鹽酸埃克替尼抗腫瘤效果、對(duì)生存時(shí)間的改善與吉非替尼相仿，但該藥耐受性更好，目前關(guān)于兩種藥物的治療價(jià)值仍無(wú)大樣本研究進(jìn)行證實(shí)，仍有一定爭(zhēng)論，但鹽酸埃克替尼能改善晚期肺癌療效已是公認(rèn)的事實(shí)，《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[17]認(rèn)為晚期NSCLC存在 EGFR基因敏感突變可將鹽酸埃克替尼作為一線(xiàn)抗腫瘤治療藥物。綜上所述，鹽酸埃克替尼是EGFR突變晚期肺癌患者高效、安全的治療藥物，能延長(zhǎng)EGFR突變晚期肺癌患者生存時(shí)間，改善抗腫瘤治療效果。