奧希替尼聯合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的非小細胞肺癌的療效

朱朝勇 曹淑琴

肺癌在臨床上是一種常見的惡性腫瘤疾病，有80%～85%肺癌是非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)[1]。30%～50%的NSCLC患者在確診時已是晚期，無法通過切除手術進行治療，主要治療方式是以化療為主，但效果仍不盡人意。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是近些年肺癌領域靶向分子治療的研究熱點[2-4]。厄洛替尼作為EGFR-TKI的代表藥物，在客觀緩解率(objectiveresponserate,ORR)及無進展生存期(progressfreesurvival,PFS)方面，相較于傳統鉑類藥物化療方案有明顯改善[5-6]，但是大部分患者在9～11個月后出現獲得性耐藥，而EGFR基因20號外顯子T790M突變是最常見的獲得性耐藥機制[7]。因此，如何克服肺癌患者耐藥突變的任務迫在眉睫。2017年3月24日國家食藥總局批準上市了一種對付肺癌的新藥品——第三代EGFR-TKIs藥物(奧希替尼)，不僅對外顯子19缺失和外顯子21點突變治療有效，且對外顯子20T790M的突變治療也有效，可以進一步克服外顯子20T790M的獲得性耐藥[8]。

但關于奧希替尼和厄洛替尼二者聯合治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者的研究國內鮮有報道。鑒于此，本文將研究奧希替尼聯合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC的臨床療效、疾病預后和不良反應情況，為臨床上EGFR-T790M突變的NSCLC患者的治療方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取2017年3月至2018年3月我院收治的60例EGFR-T790M突變的NSCLC患者。納入標準：①所有患者均確診為NSCLC；②所有患者體力狀況(performancestatus，PS)評分在0～2分之間，并且預計生存期大于3個月；③EGFR基因檢測結果均發現20外顯子的T790M突變。排除標準：①患者處于妊娠期；②患者對本研究藥物過敏；③患者合并其他嚴重惡性腫瘤；④合并精神障礙不能配合治療。通過回顧性分析法將入選病例隨機分為觀察組(30例)和對照組(30例)。對照組患者年齡40～85歲，平均(57.9±3.1)歲；男性16例，女性14例；PS評分：18例評分在0～1分，12例評分2分。觀察組患者年齡41～85歲，平均(57.3±2.9)歲；男性15例，女性15例；PS評分：16例評分在0～1分，14例評分2分。

1.2 治療方法

對照組采用厄洛替尼單藥治療，觀察組采用奧希替尼聯合厄洛替尼方案治療，具體如下：奧希替尼每日80 mg，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性；鹽酸厄洛替尼片：口服用藥，推薦劑量為150 mg/日，至少在飯前1小時或飯后2小時服用。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效評價標準[9]：①CR：經過治療后，患者肺癌病灶完全消失，同時維持時間大于1個月；②PR：經過治療后，患者肺癌病灶體積縮小大于50%，同時維持時間大于1個月；③SD：經過治療后，患者肺癌病灶縮小25%～50%；④PD：經過治療后，患者肺癌病灶增大大于25%，或者是出現新的病灶。總體有效率=(CR+PR)/總例數，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數。(2)腫瘤標志物分子水平變化[10]：包括糖基抗原125(Glycogenantigen125，CA125)以及癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)；細胞角蛋白19可溶性片段(cytokeratins21-1，CYFRA21-1)。(3)比較2組患者不良反應發生情況，包括脫發、皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少等[11]。

1.4 統計學方法

所有數據通過SPSS 17.0軟件進行分析。計量資料采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗。當P<0.05時，組間差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者療效比較

觀察組的總有效率為66.67%(20/30)，對照組為50.00%(15/30)，差異有統計學意義(χ2=4.226，P=0.039)；觀察組的疾病控制率為86.67%(28/30)，對照組為70.00%(21/30)，差異有統計學意義(χ2=4.659，P=0.031)，見表1。

表1 2組實體腫瘤的療效比較/例

2.2 2組患者血清腫瘤標志物分子水平分析

治療前，2組患者的腫瘤標志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平相比，無明顯差別(P>0.05)；治療后，觀察組患者腫瘤標志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平比對照組降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清腫瘤標志物分子水平分析

注：*為與對照組相比，P<0.05；#為與治療前相比，P<0.05。

2.3 2組患者治療后的不良反應情況比較

2組不良反應總發生率分別為20.00%(6/30)、23.33%(7/30)，2組相比較差異無統計學意義(χ2=1.357，P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療后的不良反應情況比較/例

3 討論

近年來，NSCLC的死亡率以及發病率逐年升高，大部分NSCLC患者在發現疾病時已處于疾病晚期，從而錯過了手術根治的最佳時機，目前NSCLC患者治療的主要方式是放化療[12]。EGFR-TKIs藥物是近些年肺癌領域靶向分子治療的研究熱點，研究發現，EGFR-TKI治療EGFR突變的晚期NSCLC在客觀緩解率及無進展生存期方面，相較于傳統鉑類藥物化療方案有明顯改善。因此，在臨床上EGFR-TKI作為一線藥物治療EGFR敏感突變陽性患者[13-14]。

厄洛替尼作為EGFR-TKI的代表藥物，但是在運用厄洛替尼治療晚期NSCLC時，大部分患者在9～11個月后出現獲得性耐藥[15]。目前，EGFR基因20號外顯子T790M突變是最常見的獲得性耐藥機制，具體機制如下：EGFR基因的20號外顯子中第790氨基酸位點發生特異性突變，甲硫氨酸取代原位點的蘇氨酸，導致蛋白結構空間位阻改變，EGFR-TKI類小分子藥物原有的作用機制失效，不能有效阻斷EGFR活化信號，不能誘導腫瘤細胞凋亡，藥物失去作用[16-17]。因此，針對T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKI藥物奧西替尼應運而生。

奧希替尼是新一代不可逆性EGFR-TK I，對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用。Kunik等研究結果表明[18]，奧希替尼可明顯改善外顯子20T790M突變患者的中位PFS(10～12個月)，并且客觀緩解率高達75%。Kumar等[19]研究結果顯示，奧希替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者，總有效率為82%，中位進展時間為9.8個月。因此，我們研究將奧西替尼和厄洛替尼聯合使用治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者，希望兩者能發揮協同作用，降低患者耐藥風險，加強藥物的治療效果。

本文研究表明，觀察組采用奧希替尼聯合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者，總有效率高于單純采用厄洛替尼治療的對照組NSCLC患者，其疾病控制率亦高于單純采用厄洛替尼治療的對照組NSCLC患者，提示采用奧希替尼聯合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者比厄洛替尼單藥治療更能提高療效。治療后，觀察組患者腫瘤標志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平比對照組降低，提示采用奧希替尼聯合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者比厄洛替尼單藥治療更能降低患者腫瘤標志物水平。2組不良反應總發生率相比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示采用奧希替尼聯合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC患者不會增加不良反應發生，安全性較高。

綜上所述，采用奧希替尼聯合厄洛替尼治療EGFR-T790M突變的NSCLC的療效較好，安全性較高，值得在臨床上推廣應用。