帕金森病相關骨骼肌肉疼痛的中樞機制及治療研究現狀

李 俊， 朱本藩綜述， 許二赫審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是伴有多種運動及非運動癥狀的神經變性疾病。近些年來非運動癥狀引起越來越多的重視，包括疼痛、情緒、嗅覺、認知、便秘等，其中疼痛一直有著高伴發率，并逐漸引起學界的重視。其實早在1817年詹姆斯帕金森就曾在專論里寫到，疼痛可以是帕金森病疾病損害的早期警示征[1]。疼痛定義是指一種與組織損傷或潛在組織損傷相關的感覺、情感、認知和社會維度的痛苦體驗，在中老年人群很常見，在PD患者中更常見。疼痛可早于運動癥狀出現之前多年[2]，在PD早中晚期階段均存在，影響到了60%～80%的PD患者，嚴重妨礙患者的生活質量，2015年柳葉刀神經病學[3]中就指出疼痛作為一個重要的治療目標，在PD患者中常常被低估、認識不足并管理不善。2018年英國倫敦發表了迄今為止最大最詳細的多中心的PD疼痛研究，共納入1957例PD患者，發現疼痛發生率高達85%，其中42%是中到重度疼痛[4]，顯然這是一個非常高的伴發率，顯著高于其它人群。臨床常用分類方法Ford分類[5]把PD疼痛分為以下五種類型：骨骼肌肉疼痛、神經根性疼痛、肌張力障礙疼痛、中樞性疼痛和靜坐不能。其中最常見的類型是骨骼肌肉性疼痛，約占所有類型當中的一半左右。2018年英國倫敦PD疼痛研究將之更為細分化為：肌肉骨骼疼痛、PD相關的慢性疼痛、波動性疼痛、夜間疼痛、衣架樣疼痛、口腔頜面部疼痛、肢體遠端疼痛和腹痛，其中骨骼肌肉疼痛占66%[4]。慢性骨骼肌肉疼痛嚴重影響到患者的生活質量[6]。可見PD疼痛分類較為復雜，但不同的分類對于骨骼肌肉疼痛的類型認知一致，其所占比例也最高，對患者生活質量影響也最大，有待并值得進一步研究。

1 PD相關骨骼肌肉疼痛的定義及臨床特征

骨骼肌肉疼痛是指發生在肌肉、骨骼、關節、肌腱或軟組織等部位的疼痛，超過3 m的稱之為慢性骨骼肌肉疼痛。中樞神經系統疾病可引起中樞神經功能障礙相關的骨骼(包括脊柱與關節)、肌腱或肌肉的慢性疼痛，包括運動功能改變和感覺功能改變引起的疼痛。神經系統疾病引起的生物力學功能改變能夠激活肌肉骨骼組織中傷害性感受器，疼痛可能是自發的或運動誘發的[7]。PD相關骨骼肌肉性疼痛[5]指常發生在PD患者頸部、肩周、椎旁、小腿肌肉的疼痛、痙攣以及肩、髖、膝、踝等關節的疼痛不適，可伴有肌肉壓痛、關節紊亂、骨骼畸形、姿勢異常和防痛步態等。它的臨床特征有：可因PD的僵硬、強直和少動而加重，并因加強運動而減輕；可通過給藥而波動，用左旋多巴改善。骨骼肌肉疼痛可以作為PD的前驅癥狀。有研究發現[8]在發展為PD的人群中有三分之一的人在早期存在骨骼肌肉疼痛，并且服用左旋多巴后85%的患者疼痛癥狀改善。臨床疼痛形式多表現為酸、脹、緊縮、痙攣、燒灼、針刺、蟻行感、隱痛或不可名狀。

2 PD相關骨骼肌肉疼痛的影響因素

2008年國際運動障礙協會(MDS)指出[9]：PD伴疼痛影響因素紛繁而復雜。大體分為PD非相關疼痛和PD相關疼痛，PD非相關影響因素常見于糖尿病、風濕性疾病、關節炎、脊柱和關節退行性變、腫瘤、跌倒外傷等常見的可引起疼痛的PD的合并癥。PD相關影響因素包括有：一是與PD直接相關：如果根據病史、臨床檢查、實驗室檢查或影像學結果不能歸因于任何其他健康問題。既往研究認為女性、運動并發癥、抑郁、焦慮被認為是PD伴疼痛最可能的危險因素。二是與PD間接相關：如果另一種疾病引起疼痛(例如骨關節炎)，但由于僵硬、異常姿勢或運動，PD加重疼痛強度。既往研究認為PD相關骨骼肌肉疼痛患者的疼痛、抽筋和關節疼痛通常被認為是由于受影響的肢體和關節姿勢改變、肌肉僵硬、肌肉痙攣，肩關節紊亂，脊柱或手足畸形，肌張力相關疼痛(開關期，清晨肌張力障礙，藥物劑量，劑末肌張力障礙等)原因造成。Tinazzi等發現PD患者合并肌肉痛者存在疼痛中樞處理異常[10]，激光誘發電位N2/P2振幅減少受到抑制，且與患者運動癥狀無明顯相關。最近研究發現[4]肌肉骨骼疼痛的嚴重程度與運動癥狀的嚴重程度之間的相關性可以忽略不計，與運動并發癥、自主神經癥狀、焦慮和抑郁癥的嚴重程度之間存在微弱的相關性，而合并中樞致敏的特征較為明顯。Clark等[11]認為慢性骨骼肌肉疼痛的主要機制是中樞痛覺處理異常。

3 PD骨骼肌肉疼痛的中樞機制

3.1 結構學 PD的骨骼肌肉疼痛同其它類型PD相關疼痛類型一樣，有中樞性因素參與，可能與涉及傷害感受疼痛機制的解剖結構的病理改變有關，所以可以貫穿PD全程。例如有研究表明PD伴肩痛的患者，有中樞性的因素參與強化疼痛的處理[11]。有研究顯示PD疼痛嚴重程度與PD小纖維神經病的嚴重程度沒有關聯[12]，提示中樞因素可能更重要。另有研究表明[13]，外周機制可能不像PD患者的疼痛處理中樞機制那么重要。

Fil等[14]將PD相關疼痛傳入系統分為內側疼痛系統和外側疼痛系統(見圖1)，將疼痛感覺傳遞到更高中心的大腦神經元。外側疼痛系統參與處理疼痛的性質識別、定位、持續時間和強度的信息，包括新脊髓丘腦束(脊髓丘腦側束)、新三叉丘系、頸叢、后角束，終止于外側丘腦、第一軀體感覺區、第二軀體感覺區、頂島蓋和島葉，外側疼痛系統在對疼痛的抑制方面有非常重要的作用。內側疼痛系統參與疼痛的始動、情感、認知評價以及記憶和自主反應，包括脊髓丘腦前束、脊髓中腦束、脊髓網狀束、脊髓臂旁下丘腦束，終止于從尾端到嘴端的臂旁核、藍斑、導水管周圍灰質、丘腦板內核和正中核、丘腦腹側尾端小細胞核、腹側尾端室間孔核、島葉、被蓋、第二軀體感覺皮質、額前扣帶回、杏仁和海馬等。很多下丘腦核團，尤其是含組胺的結節乳頭體，以及腦室周圍核團也屬于內側疼痛系統。這兩種核團能產生后葉催產素和精氨酸抗利尿激素。組胺、后葉催產素、精氨酸抗利尿激素以及促腎上腺皮質激素釋放激素都是具有抗疼痛作用的多肽。

圖1 內外側疼痛傳入系統[14]

下行調節系統[15]主要涉及腦導水管周圍灰質(periaquedoctal grey，PAG)、延髓頭端腹內側區(rostral ventromedial medulla，RVM)、下丘腦、前扣帶回、背延側網狀核、孤束核、杏仁核和脊髓等結構。PAG-RVM下行痛覺調制通路對脊髓背角神經元具有易化和抑制性驅動作用。這一通路的輸出可能受到較高的結構，如下丘腦和邊緣前腦的影響。PAG接受來自更高腦中心的輸入，并能夠激活一種強大的鎮痛作用。RVM既可促進或抑制傷害性輸入，又可作為控制下行疼痛易化的最終繼電器。皮質和皮質下的部位可以通過這些中繼站的結構來影響傷害性感覺。下行抑制的參與可以保護損傷后實驗性神經病理性疼痛的發展，當下行抑制作用減弱時出現增強的疼痛。

眾所周知Braak根據α-突觸核蛋白陽性路易體和路易神經炎的沉積將PD病理分期分為6期：一期為周圍自主神經系統、嗅覺系統(嗅球、前嗅核)、延髓(迷走神經背核、舌咽神經)受累；二期為腦橋(藍斑、網狀結構巨細胞部、中縫核下部)、脊髓灰質(特別是自主神經系統中樞)受累；三期為腦橋核、中腦黑質致密部、基底前腦(巨細胞核)、邊緣系統(杏仁體的中央核)受累；四期是邊緣系統(杏仁體基底外側核和副皮質核、終紋間位核、腹側屏狀體)、丘腦(板內核)、顳葉皮質(前內側顳葉中間皮質，海馬C2區)等受累；五期為高級感覺聯合區新皮質和前額葉受累；六期為一級感覺區和運動前區受累。從周圍自主神經系統、嗅覺系統開始，自下而上，歷經延髓、腦橋、中腦、基底節、丘腦、皮質。這些核團在PD進展過程中受到累及，路易小體沉積，所以傷害性的信息不能直接從脊髓傳入至高級皮質中樞或者高級皮質中樞傳出至脊髓。例如中縫核和巨細胞網狀核區域在疼痛的下降調節中的作用是重要的，因為它是鎮痛下行傳導的最后一站。因此這6個分期有助于幫我們了解PD解剖結構在病情進展過程中發生變化，而導致的PD患者中疼痛矩陣也發生相應變化，故而產生疼痛。又有研究顯示，中腦黑質致密部、腹側被蓋區(VTA)和下丘腦等多巴胺聚集區域與疼痛相關通路如中腦皮質通路、中腦邊緣系統、黑質紋狀體通路和結節漏斗系統均存在廣泛聯系[16～18]。脊髓導水管周圍灰質、臂旁核、藍斑、巨細胞核、延髓中縫核等結構，在脊髓傷害性下行抑制傳遞的調節中起重要作用，例如一個來自脊髓背角的抑制性刺激，會因為疼痛抑制區域的干擾而引起疼痛感覺的增加[19]。

3.2 神經遞質學

(1)多巴胺：PD典型病理改變是中腦黑質致密部多巴胺能神經元變性缺失，導致紋狀體多巴胺水平降低，而PD疼痛患者調整了多巴胺能藥物后疼痛往往好轉，因此，多巴胺水平降低可能參與PD疼痛的發病機制。多巴胺參與疼痛的調控，主要于脊髓、丘腦、基底節、扣帶回和島葉等結構進行調控[20]。Martikainen等研究認為紋狀體D2受體和(腹側紋狀體)D3受體在介導腦內多巴胺能疼痛控制中起關鍵作用。D2和D3受體的可利用度可作為疼痛的預測因子。慢性肌肉骨骼疼痛如纖維肌痛和腰背痛等都與紋狀體多巴胺D2/D3受體基礎利用率低有關。在動物實驗中，通過腦內微量注射選擇性激動劑，激活紋狀體多巴胺D2/D3受體，特別是在背外側殼核，具有減輕疼痛相關行為的作用，而多巴胺D2/D3受體拮抗劑應用在不同類型的實驗性疼痛中，發生疼痛行為增強[21]。

(2)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)：5-HT神經元軸突從中腦脊核發出，經腦橋中縫核和頭端延髓腹內側區，下行至脊髓。5-HT 可調節下行抑制和下行易化兩條通路，因此其既有抑制傷害性感受又有易化傷害性感受的作用。Tong等研究發現在PD患者中外周血清5-HT水平低下[22]。PD患者予抗抑郁藥5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)度洛西汀可以改善疼痛，提示5-HT主要發揮抑制疼痛作用。NE在中樞具有鎮痛作用，其與阿片類藥物有協同鎮痛作用，其作用機制主要是通過刺激延髓-脊髓下行單胺能系統抑制通路上的臂旁核、藍斑等結構，促進NE的釋放，升高NE水平，促進γ-氨基丁酸和甘氨酸的釋放，從而阻斷脊髓的傷害反射[23]。

(3)γ-氨基丁酸 (GABA)：GABA抑制性神經遞質，由GABA能神經元產生，約占大腦神經元的40%，在中樞性感覺傳導通路具有重要作用，當GABA與GABA-A受體結合時，細胞外Cl-流入神經元，從而降低膜電位并產生抑制作用[24]。PD患者在脊髓上行傳導通路、下行鎮痛通路中都有GABA系統失調，導致疼痛發生[25]。

(4)阿片肽：與阿片受體結合的肽，如μ-阿片受體(MOR)、δ-阿片受體(DOR)和κ-阿片受體(KOR)被稱為阿片肽。所有類型的阿片受體都是GI蛋白偶聯受體，這意味著它們在激活時抑制腺苷酸環化酶(AC)/環磷酸腺苷(cAMP)的活性。這些受體廣泛分布于初級傳入神經元和突觸后神經元的樹突中，并有兩種內源性阿片肽大量釋放到中間神經元：腦啡肽和強啡肽。這些肽抑制傳入終末興奮性神經遞質的釋放，從而降低神經元的興奮性，最終減輕痛覺[24]。

4 治 療

臨床上PD伴骨骼肌肉疼痛和其它類型疼痛一樣常常是被醫生和患者忽視的，目前PD相關骨骼肌肉疼痛無規范化治療方案。PD的疼痛治療應該由多學科合作，包括綜合藥物和非藥物治療方法[26]，常用的治療方法如下。

4.1 藥物治療 目前藥物治療主要有：多巴制劑、口服止痛藥物、外用貼劑、肉毒素以及腦深部電刺激(DBS)手術。多巴制劑包括左旋多巴和多巴胺激動劑，對疼痛的作用是至關重要的，可能是由于基底神經節參與疼痛加工。2007年就有研究表明左旋多巴攝入可以使疼痛感知異常正常化。但同時左旋多巴也可引起疼痛，但相對少見。口服止痛藥物包括非甾體消炎藥(NASID)類、鈣離子通道拮抗劑、抗抑郁藥物、阿片類等。但不同類型的藥物都有其局限性，如左旋多巴急性不良反應為惡心、嘔吐、直立性低血壓，NASID類藥物有眾多胃腸道反應，貼劑容易過敏。2015年柳葉刀[27]有一研究用阿片類羥考酮-納洛酮治療PD疼痛，疼痛明顯減輕，但同時伴有65%～70%的不良反應。肉毒素主要針對局部關節、肌肉肌張力障礙疼痛患者有效。

4.2 非藥物及手術治療 目前認為帕金森疼痛治療最有效之一的治療方法是丘腦底核(STN)-DBS，是一種創傷性手術，代價高。然而在2015JAMA[28]報道了關于STN-DNS手術治療PD疼痛各種類型的研究，疼痛改善的有效率為67%，長達8 y，但合并有65%～70%的不良反應，同時文獻中指出，STN-DBS對骨骼肌肉疼痛的療效不那么明顯，相反隨著時間的推移，骨骼肌肉疼痛的發生率會逐漸增加。所以在這篇文章中同時指出了術前需要關注到骨肌肉骼疼痛的問題，另行方案解決。

近年來研究證明，非創傷性腦刺激治療如重復經顱磁刺激(rTMS)和經顱直流電(tDCS)等神經調節技術可以通過改變大腦神經元可塑性來減輕疼痛[29]。2014年國際臨床神經生理學聯合會發布的TMS治療指南[30]中指出：對疼痛對側的初級運動皮質(M1)的高頻rTMS具有鎮痛作用，最常用的頻率是10 Hz和20 Hz，證據A級。靜息態功能核磁共振的研究發現，rTMS可以增強腦部感覺和運動網絡的功能連接，從而減輕幻肢痛患者的疼痛[31]。rTMS激活遠離刺激部位的大腦區域，類似長時程增強效應(LTP)的機制，增加鎮痛類物質如內源性阿片類物質和單胺類、GABA神經遞質的釋放[32]。2011年1例個案[33]報道用低頻M1區rTMS治療PD關期小腿疼痛有效，但維持時間短暫。目前為止，非藥物無創刺激性治療一直未得到很好的關注，有較好的研究及應用前景。

綜上所述，PD相關骨骼肌肉疼痛的中樞機制一直未得到很好地關注與識別，其影響因素眾多，紛繁而復雜，有待進一步研究，更好的揭示其相關因素及可能存在的機制。同時在治療方面，非藥物無創刺激是一個潛在的可發展的方向，需更多的臨床試驗探索。