REM睡眠行為障礙的執行功能和自主神經功能障礙

黃小群， 扎圣宇， 陳 捷， 李慶云， 李 寧， 湯薈冬， 陳生弟， 馬建芳

突觸核蛋白病，包括帕金森病(PD)、多系統萎縮(MSA)和路易體癡呆(DLB)，特點是突觸核蛋白在不同腦細胞或腦區域的異常沉積。快速眼動睡眠行為障礙(RBD，REM sleep behavior disorder)是突觸核蛋白病中常見的一種睡眠障礙[1]。

許多研究發現特發性RBD(idiopathic RBD，iRBD)患者可以預測未來的突觸核蛋白病[2～7]。iRBD的非運動癥狀，包括認知功能障礙，可能是iRBD轉化為突觸核蛋白病的標志[4，7～10]。此外，iRBD的認知功能障礙還表現為額葉功能障礙，如注意力、執行功能、言語記憶、空間構建、學習能力的減退等[8，11～13]。iRBD患者認知功能障礙的發病機制尚未完全闡明[14，15]，iRBD和PD患者共同存在的黑質、腦橋核、藍斑-藍斑下核復合體、中縫核以及延髓巨細胞網狀結構等處神經核團的病理改變，以及伴隨的多巴胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺能等神經元功能的缺失，可能提示兩者之間的相似性[14，15]。

本研究中，我們將RBD患者的認知功能與健康對照組和其他睡眠障礙患者(如失眠、不寧腿綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停)進行了比較。此外，我們還研究了RBD患者的其他非運動癥狀，如自主功能、抑郁和焦慮。

1 對象和方法

1.1 研究對象

1.1.1 RBD組 選取2015年8月～2018年10月從上海交通大學醫學院瑞金醫院神經內科招募的經PSG監測(附錄1)證實的RBD患者(17例iRBD，13例PD-RBD)。收集人口統計學信息和病史資料，包括一般睡眠質量、睡眠和休息習慣、癥狀和體征、用藥史、既往史、外傷史等，并行神經系統體格檢查和神經影像檢查(CT或MRI)進行臨床診斷和排除腦干病變。

1.1.2 納入標準和排除標準 RBD的診斷基于《國際睡眠障礙分類第三版(ICSD-3)》：(1)睡眠中反復出現的發聲和(或)復雜的行為表現；(2)這些行為表現由PSG證實發生在REM睡眠期，或者基于病史，異常行為的出現是對夢境的演繹，由此推測發生于REM睡眠期；(3)PSG記錄到REM睡眠期肌肉失遲緩現象(REM sleep without atonia，RWA)；(4)這種異常不能由其它睡眠障礙、精神疾病、藥物因素或者物質濫用等原因來解釋。

排除標準：(1)合并精神病史者，應用抗精神病藥物、抗抑郁焦慮藥物；(2)藥物或酒精濫用及依賴者；(3)合并其它睡眠障礙如發作性睡病、重度呼吸睡眠暫停、癲癇等疾病者；(4)CT或MRI發現腦干異常病灶者；(5)患者主訴有典型的睡眠夢境演繹行為，但PSG監測當晚未捕捉到典型的RWA現象，予以重復檢測后仍未能達標者；(6)因其他各種原因不能完成量表評價者；(7)存在顯著的認知障礙，簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分中，文盲≤17分，小學≤20分，中學及以上≤24；(8)文盲、色盲、耳聾。明確診斷后進一步將RBD患者分為iRBD和PD-RBD兩個亞組。

1.1.3 其他睡眠障礙組 選取2015年8月～2018年10月于上海瑞金醫院神經內科及呼吸科招募的經PSG監測診斷為其他睡眠障礙的患者30例。診斷依據ICSD-3，排除精神和身體障礙、藥物濫用和明顯認知障礙的患者。本組入選患者中，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea，OSA) 13例，均為重度OSA。其余17例中，慢性失眠8例，不寧腿綜合征4例，周期性腿部運動1例，打鼾1例，癲癇3例。

1.1.4 健康對照組 根據自愿參加的原則，我們招募了參與流行病學研究的健康志愿者30例，無睡眠障礙及睡眠行為異常主訴，無明顯的記憶減退。其他排除標準與RBD組相似。

1.2 研究方法

1.2.1 人口統計學數據及病史的收集 PSG監測前收集性別、年齡、教育程度、人口學資料、睡眠質量、病史、家族史、用藥情況、毒物暴露情況、體檢、實驗室及影像學檢查等資料。

1.2.2 RBD非運動癥狀的評估 對受試者進行睡眠、認知功能、自主功能、抑郁和焦慮等不同量表的評定，包括REM睡眠行為障礙篩查問卷(RBDSQ)、REM睡眠行為障礙問卷-HongKong(RBDQ-HK)、Epworth 嗜睡量表(ESS)、簡易精神狀態檢查量表(MMSE)、聽覺詞語學習測試(AVLT)、Stroop色詞測驗(SCWT)、連線測試(TMT-A和B)、Rey-Osterrich復雜圖形測試(CFT)、漢密爾頓焦慮量表-14 (HAMA-14)、漢密爾頓抑郁量表-17 (HAMD-17)、帕金森病自主神經癥狀預后評定量表(SCOPA-AUT)、日常生活能力量表(ADL)。對于PD患者，我們還評估了統一帕金森病評定量表第III部分(UPDRS-III)和Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)。所有這些量表均在早上9點～11點之間進行評估，并詳細列出。

2 結 果

3組(RBD組、其他睡眠障礙組和對照組)在年齡、性別分布和教育程度上無顯著差異。在睡眠相關評估方面，RBD組的RBDSQ和RBDQ-HK得分高于其他睡眠障礙組和對照組。然而，其他睡眠障礙組ESS評分最高(6.63±2.76 vs 4.93±3.01或3.17±2.36，P<0.001)，可能歸因于OSA患者的比例(見表1)。進一步亞組對比iRBD和PD-RBD，證實OSA的ESS評分更高(7.15±2.64 vs 4.47±3.16或5.58±2.78，P=0.039)(見表2)。RBD組和其他睡眠障礙組的日常生活能力較對照組表現更差(14.93±3.66或15.07±4.09 vs 14.00±0.00，P=0.041)(見表1)。

在認知功能測試中，3組在一般認知功能(MMSE)方面差異不大(見表1)。但在不同的認知領域，RBD組和其他睡眠障礙組在TMT測試中表現更差，尤其是TMT-B測試(157.58±78.56或150.24±70.29 vs 102.38±21.58，P<0.001)(見表1)。進一步亞組分析顯示，PD-RBD比iRBD 在TMT-B測試中表現更糟糕(199.76±101.89 vs 126.64±34.40，P=0.033)。雖然OSA組在TMT-B測試中得到的分數也比iRBD差(157.12±84.39 vs 126.64±34.40)，但差異并沒有統計學意義(見表2)。3組及亞組間SCWT的差異無統計學意義。3組間記憶測試的差異也無統計學意義。然而，亞組分析發現iRBD 組在AVLT測試中比OSA組表現更差，特別是短時延遲記憶(4.64±2.59 vs 7.15±2.91，P=0.026)和再認測試(20.50±1.87 vs 22.85±1.34，P=0.010)。此外，PD-RBD組在AVLT的再認測試中也比OSA組更差(20.69±2.78 vs 22.85±1.34，P=0.031)(見表2)。在視覺空間測試中，其他睡眠障礙組比健康對照組在臨摹測試中表現更差(30.80±6.53 vs 34.27±2.63，P=0.017)。亞組分析發現PD-RBD組較OSA組在CFT回憶測試中表現更差(12.25±8.09 vs 20.46±6.27，P=0.017)(見表2)。

在情緒評估測試中，RBD組和其他睡眠障礙組焦慮評估量表評分明顯高于健康對照組(9.41±6.46或6.33±5.98 vs 2.87±1.36，P<0.001)。RBD組也比其他睡眠障礙組更為焦慮(9.41±6.46 vs 6.33±5.98，P=0.008)(見表1)。進一步亞組分析顯示，PD-RBD組比iRBD組或OSA組更焦慮(12.00±5.03 vs 7.00±7.86或6.69±4.66，P=0.008)。在抑郁測試中，RBD組和其他睡眠障礙組比健康對照組更抑郁(6.19±8.77或2.87±3.27 vs 0.43±0.77，P<0.001)(見表1)。但PD-RBD、iRBD、OSA在抑郁測試中無明顯差異(見表2)。

在自主神經功能方面，RBD組在SCOPA-AUT測試中比其他睡眠障礙組和健康對照組分數更高(11.22±7.41 vs 5.70±4.44或5.07±3.43，P<0.001)，(見表1)。進一步亞組分析顯示，PD-RBD組比iRBD組和OSA組分數更高(16.00±6.73 vs 6.79±4.89或4.69±4.33，P<0.001)(見表2)。iRBD組與OSA組比較無明顯差異(見表2)。

表1 3組一般情況及臨床特點比較

表2 iRBD組，PD-RBD組與OSAS組的亞組間比較

3 討 論

除了運動障礙外，認知功能障礙在突觸核蛋白病患者中并不少見，而且會顯著改變其生活質量[8，12]。突觸核蛋白病患者的認知功能障礙主要表現在執行功能、語言流暢性和視覺空間能力等方面，可能與額葉皮質和皮質-基底神經節環路功能障礙有關[8，9，12]。我們的研究表明RBD組在連線測試 B (TMT-B)中表現較差。眾所周知，TMT-A主要用于檢測注意力和信息處理速度，而TMT-B主要檢測執行能力[16]。因此，我們推測RBD主要損害的是執行能力，而不是記憶和視覺空間能力。這一發現與Genier Marchand的研究一致，該研究發現RBD患者執行功能表現更差，如TMT測試，這強烈預測其未來可能會轉變為癡呆，特別是路易體癡呆[9]。Genier Marchand等進一步證明，在iRBD的縱向研究中，TMT-B測試最能檢測到DLB的早期階段[13]。

同時，我們還通過SCOPA-AUT、HAMD-14和HAMA-17量表評估發現RBD患者具有自主神經功能障礙、焦慮和抑郁。眾所周知，這些癥狀是突觸核蛋白病的常見非運動癥狀，可以出現在疾病早期[17～19]。然而，在慢性失眠或OSA等睡眠相關疾病中發現焦慮或抑郁的也并不少見[20～22]。在我們的研究中，我們發現RBD組和其他睡眠障礙組的焦慮和抑郁得分都更高。然而，PD-RBD患者比iRBD或OSA患者表現得更為焦慮而非抑郁。這是否表明在突觸核蛋白病中更多的表現為焦慮情緒?這還需要更多的研究來證實這個問題。

另一個有趣的發現是，iRBD組在AVLT評估的記憶測試中表現得比OSA組更差。在Genier Marchand的研究中，iRBD的記憶損害也被認為是預測癡呆進展的標志[13]。另一方面，認知功能障礙在OSA患者中并不少見，通常涉及注意力、記憶、執行功能、精神運動功能和語言能力，其可能機制包括缺氧/高碳酸血癥或睡眠剝奪[23]。我們的研究表明，像AVLT這樣的記憶測試可能有助于區分iRBD和OSA之間的認知功能障礙。當然，這個假設還需要進一步的研究證實。

我們的研究還存在幾個方面的局限性。首先，主要的是樣本量太小。我們只招募了17例iRBD、13例PD-RBD和13例OSA患者，其結果可能導致假陽性。其次，PD的診斷只基于臨床判斷，沒有進行PET掃描，部分PD-RBD可能是其他的突觸核蛋白病，如MSA或DLB。第三，其他睡眠障礙組除OSA外，還包括慢性失眠、不寧腿綜合征，可能影響本組的認知功能障礙情況。

綜上所述，RBD作為一種特發性疾病或突觸核蛋白病的常見非運動癥狀之一，在臨床實踐和科學研究中都具有重要意義。在我們的小樣本橫斷面研究中，我們發現RBD患者比其他睡眠障礙患者(包括嚴重的OSA)在執行功能和自主神經功能障礙方面表現得更為嚴重。我們的研究表明執行功能障礙是RBD患者特有的認知功能障礙標志，而TMT-B對RBD患者執行功能障礙的檢測較為敏感。