輕度認知障礙患者睡眠障礙的研究進展

鄭新偉， 馬 速， 耿麗娟， 劉晨菲， 顧 平

輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)常常伴發多種睡眠-覺醒障礙疾病，包括失眠、睡眠相關的呼吸障礙、REM期睡眠行為障礙、晝夜節律失調性睡眠-覺醒障礙、日間過度思睡、不寧腿綜合征。MCI患者的睡眠障礙會影響患者的生活質量、加重認知功能障礙、增加照料者負擔。對MCI的睡眠-覺醒障礙應該進行常規和全面的評估，了解MCI睡眠障礙類型和影響因素，才能給予患者個體化的治療。

睡眠障礙在癡呆患者中十分常見，文獻報道約60%的阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者存在睡眠障礙，但對MCI患者的睡眠障礙研究相對較少，意大利一項涉及431例老年患者的研究發現，MCI各類型的睡眠障礙與AD睡眠障礙的發病率大致相同[1]。

我國社區調查34.3%的MCI患者存在睡眠障礙[2]。睡眠結構異常主要表現為總睡眠時間減少、睡眠效率減低、覺醒的時間和次數增多。數據表明每年約有10%的遺忘型MCI(Amnesia Mild Cognitive Impairment，aMCI)患者轉化為AD，MCI較健康老年人發生癡呆的比例高10倍，MCI患者發生睡眠障礙的患病率是認知健康老年人的3倍以上。睡眠障礙會顯著加速MCI患者的認知和功能的衰退，增加癡呆的患病風險，加重癡呆患者記憶、認知功能損害以及精神行為癥狀的嚴重程度和死亡率[3]。

一項前瞻性隊列研究納入了2238例認知正常的老年人和655例輕度認知功能障礙患者，在基線期和4 y后的跟蹤評估中，使用匹茲堡睡眠質量指數量表收集這些受試者的睡眠參數并評價認知功能。結果發現，正常老年被試者基線期睡眠潛伏期過長(>30 min)、睡眠持續時間過長(≥7.95 h)與4 y后的認知功能下降顯著相關[4]。

加拿大一項研究發現[5]，MCI患者REM睡眠的腦電圖有特征性改變，與非遺忘型MCI組和對照組相比，aMCI組顯示額葉外側區EEG減慢。與對照組相比EEG減慢在清醒時就出現，但在REM睡眠時更為顯著。最新動物實驗研究發現[6]，3～4月齡的小鼠在出現腦內β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積和tau病理之前覺醒和REM睡眠期間定量腦電圖的頻譜功率發生改變，直到6個月齡時才出現AD的病理改變。AD小鼠的睡眠節律和腦電異常、睡眠紊亂和睡眠結構改變先于AD樣病理改變，這可能是AD病理前期有價值的早期體征。睡眠監測和腦電生理的變化可以為AD的早期診斷提供幫助，為深入探討AD的發病機制提供了一個新的視角。

1 MCI患者的睡眠-覺醒障礙

1.1 失眠 MCI患者失眠的患病率約為44%[1]。MCI患者主要表現為入睡困難、睡眠片段化、夜間覺醒次數增加。aMCI主要表現為入睡困難和早醒，而非遺忘性MCI(No-amnesia Mild Cognitive Impairment，n-aMCI)主要表現為睡眠片段化、睡眠維持困難。睡眠片段化與老年人發生AD風險有著密切的關系。美國一項研究顯示，在700多例無癡呆的老年人中，睡眠片段化增加了隨后發生認知功能減退的風險[7]。在一項單獨的分析中，基線水平睡眠片段化水平越高，認知能力下降越快[8]。

1.2 睡眠相關的呼吸障礙(sleep-related respiratory disorders，SDB) MCI的SDB患病率約為50.4%[1]，研究表現患有SDB的MCI患者進展為AD的可能性增加[9]。輕中度SDB伴輕度低氧血癥患者可能不會引起執行功能障礙[9，10]。如果MCI患者伴輕中度SDB，則SDB很可能與精神行為癥狀和視覺注意有關，而與語言、記憶和執行功能無關[11]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS)相關的多個合并癥如肥胖、高血壓、糖尿病、充血性心臟衰竭及腦卒中等，均是認知障礙獨立危險因素，當與OSAS合并存在時則加重其認知功能[12]。2017年一項Meta分析納入了 14 項研究，其中 6 項為前瞻性研究，共涵蓋 4288419 例男性和女性。這6 項前瞻性研究的匯總分析表明，SDB患者發生認知障礙的可能性增加了26%[13]。

1.3 REM期睡眠行為障礙(REM Sleep Behavior Disorder，RBD) MCI患者的RBD患病率約為19.3%[1]，MCI合并RBD的患者主要表現記憶、執行功能和視空間處理相關的額葉認知功能障礙[14]，與注意力、語言學習和語言記憶功能受損相關，其腦電圖表現與路易體癡呆(Lewy Body Dementia，DLB)和帕金森病癡呆(Parkinson’s Disease Dementia，PDD)患者的腦電相同，這一發現可能表明，伴有MCI的RBD是某些疾病前驅表現，隨著時間的推移，可能最終進展為DLB或PDD。歐洲一項研究發現，伴RBD的MCI患者和無MCI的RBD患者與正常對照者相比，伴RBD的MCI患者的EEG呈廣泛慢化模式，頂區、顳區和枕區慢化，這與注意力、語言學習和語言記憶受損相關。這種EEG表現與DLB和PDD患者的模式幾乎相同，表明伴有MCI的RBD是一種特定的疾病表型，隨著時間的推移，可能最終進展為DLB或PDD[14]。縱向研究顯示，MCI增加了RBD患者發生DLB和PD的風險，MCI伴RBD 患者有明顯的皮質和皮質下異常，MCI 患者出現實質性皮質下異常以及皮質變薄。相反，無MCI患者皮質變薄局限于額葉的運動區，RBD患者認知下降與其額葉、梭狀回、舌葉和枕葉變薄相關[15]。

RBD可以早期診斷MCI，MCI-DLB和(或)MCI-AD的患者常表現為專注力/注意力的波動、波動性認知障礙、肌肉僵硬、書寫、步態姿勢的變化、跌倒、流涎、聲音變小、判斷力障礙等。MCI-DLB組與MCI-AD組比較上述癥狀更為常見，DLB組與AD組比較上述癥狀也更為常見[16，17]。嗅覺減退、震顫、遲緩和自主神經癥狀主要出現在PD患者中，與DLB組相比癥狀無特異性。DLB的RBD和嗅覺減退可在認知癥狀出現的前幾年就出現。用10分制癥狀量表對MCI-DLB進行區分，敏感性83%，特異性100%。波動性認知功能障礙和RBD可能是MCI-DLB最特征性癥狀[18]。

1.4 晝夜節律失調性睡眠-覺醒障礙(circadian rhythm sleep-wake disorders，CRSWDs) CRSWDs由于內源性晝夜定時系統變化，或內源性晝夜節律與期望的睡眠覺醒時間或與個體環境、社會、工作時間不協調所致。CRSWDs導致失眠和(或)日間過度思睡，影響患者的日間功能，嚴重影響患者及照料者生活質量，增加其他臟器損傷風險，延長住院日[19，20]。CRSWDs在MCI期或更早出現，90%的認知障礙患者出現CRSWDs時常伴癡呆的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)[17]。美國一項縱向研究，對1282例認知功能正常的女性進行的一項前瞻性隊列研究表明，當體動儀腕表測量的晝夜節律活動峰值晚于平均水平時，患MCI或癡呆的風險增加。晝夜節律失調和(或)睡眠穩定性下降者患MCI或癡呆的幾率亦增加[21]。

1.5 日間過度思睡(daytime excessive sleepiness，EDS) MCI患者EDS患病率約為50.4%[1]。EDS可能導致阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)患者的認知功能障礙，同時EDS也是OSA的一種癥狀，研究發現OSA患者中如果存在EDS，則易出現睡眠剝奪和睡眠片段化，特別容易導致注意力和記憶力受損。日本的一項 4 y的縱向研究，共納入 3151例社區居住的年齡≥65 歲老年人，對其進行認知功能評定，研究EDS是否與認知功能下降有關。評估第一次檢查時 EDS，并使用 logistic 回歸分析EDS 與第二次檢查時認知狀態的相關性。研究顯示與無 EDS 的患者相比，EDS患者存在明顯的認知功能下降(18.9% vs 12.5%，P=0.004)[22]。此外，在OSA合并EDS患者中aMCI的百分比會增加。關于OSA治療，有限的數據支持持續氣道正壓通氣不能改善無EDS的OSA患者的認知功能[23]。

1.6 不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS) MCI患者RLS患病率約為6.7%[1]。我國一項研究顯示，RLS患者的認知損害主要影響執行和視覺空間功能，但記憶和整體認知功能大多得以保留[24]。RLS患者的認知障礙可能是由于夜間過度活動導致注意力缺陷，或是由于睡眠不足而導致的前額葉功能障礙。多通道事件相關電位記錄RLS患者和對照組執行視覺任務中的波形和頻譜，并研究各腦區間γ頻帶的同步性差異(Gamma band difference synchronization，GBDS)，研究發現強GBDS主要在兩組沿中線的區域之間，同時P300顯著減少和延遲，與正常受試者相比，RLS患者的GBDS顯著減少，尤其在額葉。RLS患者的認知功能障礙可能是由于區域間神經元同步性降低以及局部活動的改變導致皮質信息處理效率降低所致[25]。

2 MCI患者睡眠-覺醒障礙的評估與管理[26]

2.1 MCI患者失眠的評估與管理

2.1.1 MCI患者失眠的評估 首先篩查MCI患者失眠病因(是否患其他類型睡眠障礙、軀體疾病精神疾病、藥物及環境因素)。利用匹茲堡睡眠質量指數量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)來評估患者的整體睡眠質量，用失眠嚴重指數量表(the Insomnia severity index，ISI)評價失眠嚴重程度。對配合檢查患者，多導睡眠監測(Polysomnography，PSG)檢查有助于診斷共病其他類型睡眠-覺醒障礙；對不配合檢查患者，體動記錄儀(actigraphy，ACT)有助于評估睡眠覺醒模式，可用于評估失眠的治療效果及睡眠覺醒節律變化。

2.2 MCI患者RBD的評估與管理

2.2.1 MCI患者RBD的評估 視頻PSG是確診RBD的金標準，但PSG檢查復雜且昂貴，并不是每個醫院都可以開展。RBD篩查問卷(REM Sleep Behavior Disorder ScreeningQuestionnaire，RBDSQ)與香港版RBD問卷(RBDQ-HK)均可用于RBD篩查，RBDQ-HK可用于評估RBD的發作頻率和嚴重程度；RBD嚴重程度量表(REM Sleep Behavior Disorder Severity-scale，RBDSS)可用于評估MCI患者RBD癥狀的特點。

2.2.2 MCI患者RBD的管理 強烈推薦采取措施以減少傷害和墜床風險，取走臥室及床旁具有潛在危險的物品。避免酒精攝入。藥物治療和安全防范措施相結合，能更有效管理RBD。藥物治療包括氯硝西泮和褪黑素。低劑量氯硝西泮(0.25～0.5 mg/d)對MCI伴RBD患者有效，必要時可增量至1.0 mg/d，但應謹慎使用，避免出現跌倒和加重認知損害。褪黑素(3～12 mg)也有一定的療效。如果氯硝西泮和褪黑素無效時，兩者可以合用。床聲報警療法可以減少藥物治療無效患者的傷害性事件。

2.3 MCI患者SDB的評估與管理

2.3.1 MCI患者SDB評估 應對伴OSAS患者或知情者詢問是否存在EDS、打鼾和睡眠呼吸暫停三個臨床特征。柏林問卷可用于評估OSAS的風險程度，根據詳細的病史，柏林問卷和(或)體格檢查，對能配合檢查的疑似伴有OSAS的MCI患者，應通過PSG確診，并依照指南和推薦意見進行治療。

2.3.2 MCI患者SDB管理 應對伴各種類型的SBD包括OSAS、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征(central sleep apnea syndrome，CSAS)、陳-施氏呼吸等患者進行治療。持續正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是大多數伴SDB 的MCI患者的一線治療方法，常常需要家人或照料者的幫助。

2.4 MCI患者CRSWDs的評估與管理

2.4.1 MCI患者CRSWDs的評估 在照料者配合下，詳細調查患者入睡和覺醒時間以評估CRSWDs。至少連續記錄7 d的睡眠日記和(或)使用7 d體動儀檢測來確診CRSWDs。中文版清晨型與夜晚型問卷可以評估睡眠時相類型，并鑒別睡眠覺醒模式和CRSWDs。時相標志物(例如核心體溫、內源性褪黑素)有可能有助于診斷，但由于檢查不方便，在臨床實際工作中很少應用。

2.4.2 MCI患者CRSWDs的管理 睡前藍光治療可改善MCI患者的睡眠維持障礙和治療患者的睡眠時相提前，清晨光照治療有助于治療睡眠時相延遲。褪黑素和光照結合治療對于MCI患者的CRSWDs有效。睡眠時患者應避免暴露在光線下，鼓勵患者增加日間自然光照和體育活動。原則上鎮靜催眠藥不用于CRSWDs的治療。

2.5 MCI患者RLS的評估與管理

2.5.1 MCI患者RLS的評估 對于入睡困難的MCI患者，應詢問入睡前腿部不舒服的感覺是否能夠通過活動腿部來緩解癥狀。可以溝通的MCI患者，必須符合國際RLS 4項核心標準[27]。臨床確診或臨床很可能的RLS患者，應檢查血清鐵蛋白。評估患者共病的疾病、服用的藥物、酒精濫用和咖啡因的攝入等，并進行干預和治療。

2.5.2 MCI患者RLS的管理 非藥物治療包括睡前溫水泡腳、按摩等用于輕度RLS患者，或作為程度較重RLS患者的輔助治療。針對缺鐵相關RLS(血清鐵蛋白≤75 μg/L或轉鐵蛋白飽和度<20%)，必須積極補鐵治療。非麥角類多巴胺受體激動劑(普拉克索、羅替高汀、羅匹尼羅)是MCI患者伴中重度RLS的一線治療藥物，透皮貼或緩釋劑療效均較好。

綜上所述，MCI常常伴發多種睡眠-覺醒障礙疾病，睡眠障礙是加速MCI患者病程進展的一個重要因素，睡眠障礙的多樣性和復雜性加大了臨床醫生對MCI伴睡眠障礙的患者的診治難度。所以對MCI患者的睡眠-覺醒障礙進行深入研究和全面的評估，將有助于給予患者更安全、有效和個體化的治療，有助于延緩MCI的進展。