以單側肢體無力起病的不典型抗NMDA受體腦炎1例報告

張 欣， 趙丹陽， 林衛紅

抗NMDA受體腦炎(Anti-NMDA receptor encephalitis)是與抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)抗體相關的自身免疫性腦炎[1]，于2007年被Dalmau等首次報道[2]，隨著對該病認識的深入，臨床發現率逐漸增多，但對于具有不典型臨床表現的病例仍易漏診誤診，現報道1例以單側肢體無力起病，早期抗體檢測陰性的不典型抗NMDA受體腦炎患者，旨在加強臨床對該類患者的早期認識，以免延誤病情，影響患者預后。

1 病例資料

患者，男，17歲，因“右下肢無力1 d，發作性抽搐8 h”于2018年4月12日收入我院NCU病房。患者于入院前1 d突發右下肢無力，走路不穩，右腳有拖地感，未在意，入院前8 h出現抽搐發作，當天共發作4次，表現為雙上肢抖動，雙下肢屈曲，雙眼上翻，牙關緊閉，于發病前10+d感冒病史，無發熱，本次發病前有情緒誘因(被母親責罵)。查體：神志清楚，認知功能及腦神經檢查未見異常，右下肢肌力4級，無項強，無病理征，余查體未見明顯異常。頭部MRI、頭部MR增強(見圖1)及頭部MRV檢查均未見明顯異常，24 h腦電圖背景以低波幅快節律為主兼有雙額、雙顳尖波、尖慢波、尖化慢波(見圖2A)，腰穿壓力240 mmHg，常規、生化及IgG正常，腦脊液及血NMDA-R-Ab陰性，給予抗癲癇、抗病毒等處理后，癲癇發作頻率較前減少，于2018年4月24日出院，出院后次日因出現幻覺及胡言亂語等癥狀再次入院，入院后患者明顯精神癥狀，查體不配合，并出現頻繁抽搐，MMSE評分26分，復查腦電圖監測到頻繁的臨床及腦電發作，發作表現為右上肢屈曲外展、頭略向左傾斜，隨即四肢抖動，同期EEG示中央-中線區(Cz)低波幅快活動，波及右側頂、枕區→波幅增高、頻率變慢，演變為尖化慢波及θ節律，波及額、中央區，全程持續約30～50 s電壓下降(見圖2B)，監測過程中頻繁發作，考慮為局灶發作持續狀態給予對癥處理，復查腰穿壓力正常，白細胞35×106/L，余正常(本次未送檢自身免疫抗體檢測)。后因患者癥狀逐漸加重，考慮不除外自身免疫性腦炎，在發病25 d時給予500 mg甲強龍沖擊治療，發病31 d后第3次復查腰穿壓力正常，白細胞 32×106/L，腦脊液及血NMDA-R-Ab陽性，給予患者免疫球蛋白5 d、替麥考酚酯膠囊500 mg，Bid，發病33 d后復查24 h腦電圖全導兼有大量低波幅β波活動；發作間期雙側額區可見刷狀波(見圖2C)，患者精神癥狀加重且抽搐頻繁轉入NCU治療，于發病34 d復查頭部MRI仍未見明顯異常(見圖3)，肺部CT、腹部CT及腫瘤標志物未見明顯異常，發病54 d復查腦電圖全導兼有大量低波幅β波活動(見圖2D)；發作間期未監測到典型癇樣放電及局灶性慢活動，患者一般狀態明顯好轉，出院6 m后隨訪，基本恢復正常，MMSE評分29分。

圖1 頭部MRI(2018年4月17日)：未見明顯異常

圖2 入院時24 h EEG示背景以低波幅快節律為主兼有雙額、雙顳尖波、尖慢波、尖化慢波(A)、發病后18 d的24 h EEG示中央-中線區(Cz)低波幅快活動，波及右側頂、枕區→波幅增高、頻率變慢，演變為尖化慢波及θ節律，波及額、中央區，全程持續約30～50 s電壓下降(B)、發病后33 d 24 h EEG示全導兼有大量低波幅β波活動；發作間期雙側額區可見刷狀波(C)、發病后54 d復查24 h EEG示全導兼有大量低波幅β波活動(D)

圖3 復查頭部MRI(2018年5月16日)：未見明顯異常

2 討 論

NMDA受體是一類主要表達于人體大腦邊緣系統的配體門控型谷氨酸受體，是異四聚體離子型受體，由2個 GluN1亞單位和2個GluN2或GluN3亞單位組成，主要分布于海馬、前腦及邊緣系統[3]。抗NMDA受體腦炎80%的患者為女性，其中52%女性患者伴有腫瘤，多為畸胎瘤，也可與病毒感染、自身免疫性疾病等有關[1]。典型抗NMDA受體腦炎病程分5期：前驅期、精神癥狀期、無反應期、運動過多期、緩解恢復期。主要表現為精神異常、癇性發作、意識障礙、中樞性通氣不足、言語障礙、運動障礙以及自主神經功能紊亂等[4]。抗NMDA受體腦炎的診斷需結合病史、臨床表現、腦電圖及腦脊液檢查等，其中腦脊液中檢出NMDA受體的抗體可明確診斷，癥狀更嚴重且伴有惡性腫瘤患者的抗體滴度更高，女性患者的抗體滴度更高[5]，90%的患者出現腦電圖異常，通常表現為非特異性減慢，刷狀波是NMDA受體腦炎較特異表現[1，6]。2018年Gillinder通過Meta分析發現刷狀波的出現預示著疾病較重及預后較差[7]，影像學檢查對抗NMDA受體腦炎診斷價值不大，50%～70%呈正常表現[1]。一線治療包括靜脈滴注甲強龍、免疫球蛋白或血漿置換，二線治療包括利妥昔單抗和環磷酰胺。75%的患者神經功能恢復至基線水平，腦脊液及血清的抗體滴度可用來評估恢復水平，10%～29%的患者出現復發，85%的患者會持續多年記憶力、注意力及執行力缺陷[8]。

隨著對抗NMDA受體腦炎逐漸認識及抗體檢測水平的進步，臨床檢出率逐漸增高，但該患者從入院至明確診斷仍花費31 d，其幾處不典型之處增加臨床診斷難度，現總結分析如下：(1)大部分抗NMDA受體腦炎患者早期多表現為精神及認知障礙，但該患者以右下肢無力起病，有明確的情緒誘因，且病初家屬對抽搐表現描述不清，故在入院時懷疑心因性發作可能。但2015年北京宣武醫院對33例患者進行研究分析，發現9%的患者頭部MRI有額葉高信號，部分可出現運動功能障礙[9]，分析原因可能為患者病毒感染后，體內通過分子模擬機制誘發抗NMDA受體的自身抗體的形成，繼而通過自身免疫反應損傷額葉皮質[1，10]。因此，該病早期表現形式多樣，不典型的起病形式值得臨床醫生學習和識別。(2)該病診斷主要依靠腦脊液抗體檢出，但患者早期腦脊液NMDA受體陰性使得臨床醫生診斷困難。近期研究表明，抗體水平會隨病程變化而變化，癥狀更嚴重且伴有惡性腫瘤患者的抗體滴度更高，男性患者的抗體滴度較女性患者低[1，5，11]，因此，陰性結果并不能完全排除診斷，應動態復查。(3)大部分抗NMDA受體腦炎患者腦電多表現為非特異性減慢，但該患者表現為背景以快波為主兼有慢波，并未引起臨床注意，實際2018年Jeannin通過回顧24例患者的腦電圖發現71%的患者出現14～20 HZβ波(EBA)，58%的患者出現刷狀波(EDB)，50%的患者出現廣泛的δ波(GRDA)，按時間順序排列：先出現EBA(10 d)，后出現EDB(16.5 d)，最后出現GRDA(21.5 d)[12]，2019年Freund等研究發現25%～50%的患者出現β波[13]，因此，腦電圖對抗NMDA受體腦炎的早期評估、預后判斷及診斷治療有重要價值。

結合該病例我們得到的啟示：抗NMDA受體腦炎起病形式多樣，病程進展快，病死率高，早期診斷治療尤為重要，因此，臨床醫生應熟悉和掌握抗NMDA受體腦炎的各種早期表現，應動態監測腦電圖及血、腦脊液自身抗體檢測，早期啟動免疫治療，以改善患者預后。