嗎替麥考酚酯不同給藥途徑對預防兒童異基因造血干細胞移植后移植物抗宿主病的療效對比分析

江和碧 屈鈺華 江華

異基因造血干細胞移植（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）是目前治療惡性血液病、部分惡性腫瘤和遺傳性疾病等致死性疾病的重要手段。但移植物抗宿主?。℅raftversus-host disease，GVHD）是異基因造血干細胞移植后主要的并發癥和致死原因[1]。有研究表明，嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）在異基因造血干細胞移植預防GVHD 方面有顯著的優越 性[2，3]。MMF 進入體內通過肝臟和血漿酯酶水解產生具有免疫抑制活性的代謝產物—霉酚酸（MPA），抑制次黃嘌呤單核苷磷酸脫氫酶（IMPDH），達到阻礙T 細胞和B 細胞增殖的作用。臨床藥代動力學研究發現健康受試者或腎移植患者靜脈注射或口服MMF 后生物利用度高且體內處置特征相似，但對于Allo-HSCT 患者而言，放化療后引起的胃腸粘膜毒性、腸菌群滅活以及膽汁外排抑制等因素一定程度地降低了經口服吸收后MPA 進入體內的暴露量[4～6]；而更有研究表明，造血干細胞移植患兒體內MMF 半衰期較成人更短、清除率更高，使得臨床上難以明確給藥途徑及其治療用量[7，8]。因此，本研究以異基因造血干細胞移植患兒為研究對象，比較靜脈注射和口服給藥后GVHD 的發生率，探討基于藥代動力學差異所導致的療效變化。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年9月～2016年6月連續接受異基因造血干細胞移植的患兒97 例。其中男66 例，女31 例，年齡2～16 歲。疾病類型：地中海貧血80 例，急性髓細胞性白血病8 例，骨髓增生異常綜合征1 例，急性淋巴細胞白血病2 例，黏多糖貯積癥6 例。其中人類白細胞抗原全相合異基因外周血干細胞移植73 例。將97 例患兒隨機分為MMF 靜脈注射組（n=52）和MMF 口服給藥組（n=45），兩組病歷資料差異無統計學意義，具有可比性（P＞0.05），見表1。

表1 患兒的病歷資料[n（%）]

1.2 GVHD 的預防和處理 在接受Allo-HSCT 前，患兒均給予白消安（Bu）、環磷酰胺（Cy）、氟達拉濱（Flu）和抗胸腺免疫球蛋白（ATG）作預處理。GVHD 的預防以環孢素A（CsA）、甲氨蝶呤（MTX）聯合嗎替麥考酚酯（MMF）為基礎。移植后靜脈滴 注3mg·kg-1·d-1的CsA，于 移 植 后14d 起 改 為6mg·kg-1·d-1口服，6 個月后逐漸減量至停用。移植后1d 靜脈注射MTX 15mg/m2，移植后3d、6d 用量調整為10mg/m2。MMF 靜脈注射組和口服給藥組患兒劑量均為每12 小時10mg/kg，持續使用至移植后30d 停用。移植后發生急性GVHD 時給予甲潑尼龍1～2mg·kg-1·d-1。

1.3 感染預防和監測 自預處理前10d 至中性粒細胞植活前，全部患兒被置于無菌層流室內，并施以嚴格的隔離措施。自預處理開始之日靜脈使用5mg·kg-1·d-1氟康唑初級預防白念珠菌感染，直至移植后30 d；每天口服兩次12.5mg/kg 的復方磺胺嘧啶，每周3 天，預防肺孢子菌感染；移植前2～9d每12 小時靜脈滴注5mg/kg 更昔洛韋，預防巨細胞病毒（CMV）感染。自移植后1d 至移植后2 個月每8 小時口服10mg/kg 阿昔洛韋預防單純皰疹或帶狀皰疹病毒（VZV）。每周1～2 次監測CMV 的DNA、EB 病毒（EBV）。

移植后發生巨細胞病毒（CMV）感染則每12 小時靜脈滴注5mg/kg 更昔洛韋，直至轉陰；發生深部真菌感染（IFD）予伏立康唑或卡泊芬凈治療；出現不明原因發熱時抽血進行（1，3）-β-D-葡聚糖試驗（G 試驗）、C 反應蛋白（CRP）、血培養，如考慮細菌感染，給予廣譜抗生素治療。

1.4 定義 中性粒細胞植活：ANC＞0.5×109/L 連續3d。急性GVHD 的診斷及分級采用西雅圖標準[9]。

1.5 支持治療 移植后5d 開始給予10μg·kg-1·d-1的粒細胞集落刺激因子（G-CSF），至白細胞連續3d 超過2.0×109/L 時停用。當外周血Hb＜80g/L、PLT＜20×109/L 或因PLT 減少出現出血傾向時，輸注相應的成份血。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析，兩組患兒的基本特征資料、感染情況和GVHD 發生率比較采用兩樣本卡方檢驗和t檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 植入情況 MMF 靜脈注射組患兒白細胞植入時間為10～16d，中位數為13d；MMF 口服給藥組白細胞植入時間為11～16d，中位數為14d。兩組白細胞植入時間差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 急性移植物抗宿主病 MMF 靜脈注射組Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病的發生率分別為19.2%和3.8%，而口服給藥組為37.7%和22.2%，靜脈注射相同劑量MMF 后發生急性移植物抗宿主病的幾率低于口服給藥組（P＜0.05），尤其在預防Ⅲ～Ⅳ度GVHD 的效果尤為明顯。

2.3 感染情況 97 例患兒中19 例出現發熱癥狀，其中MMF 靜脈注射組有10 例（19.2%），MMF 口服給藥組有9 例（20.0%），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；真菌感染率在靜脈注射組和口服給藥組發生分別為5.8%和4.4%，CMV 病毒血癥兩組的發生率分別為26.9%和28.9%，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

移植物抗宿主反應是一種移植物組織中的免疫活性細胞與免疫受抑制的、組織不相容性抗原受者組織之間的特異性免疫現象。對于親緣供體、HLA 配對的同種異體移植，移植受體患者發生急性GVHD 的概率為30%～60%；但是選用非親緣、HLA非配對的造血干細胞，發生率可高達90%[10]。MMF在1995年開始進入臨床后主要用于預防腎臟抑制的排斥反應。但1999～2011年使用MMF 治療的716 例接受造血干細胞移植的患者臨床案例顯示，使用MMF 后急、慢性GVHD 組約70%病例主觀癥狀顯著改善，同時超過70%病例減少或停用聯合免疫抑制劑的劑量[11]。此外，與常用免疫抑制劑（如環孢霉素A、甲氨蝶呤等）相比，患者發生并發癥、植入延遲和肝腎毒性等問題得到有效改善[12，13]。故近年來MMF 在Allo-HSCT 預防和治療GVHD 的臨床優越性愈發凸顯。

但目前為止，造血干細胞移植患者的MMF 用量主要是根據實體器官移植的數據推斷的，在兒童造血干細胞移植中MMF 的最佳用量尚未明確[8]。MMF 在循環系統、腸壁、組織中迅速水解為主要活性成分MPA，MPA 通過二相代謝酶代謝形成失活的霉酚酸葡糖苷酸。霉酚酸葡糖苷酸（MPGA）經膽汁分泌，于肝腸循環中解離成MPA 后被重吸收。但MMF 以口服途徑用于預防和治療Allo-HSCT 后GVHD 則存在更多干擾因素，其主要原因在于患者前期接受放化療容易損傷腸粘膜和腸內菌群，導致MPA 經腸道的吸收減少；同時MMF 常與外排轉運體抑制劑環孢霉素A 聯合用藥，容易抑制膽汁外排，阻斷MPAG 經肝膽循環進入腸道重新形成MPA[6，14]。藥物動力學研究已表明，參考腎移植患者MMF 用量的造血干細胞移植實際MPA 暴露量僅為相同用量的腎移植患者的30%～50%[15]，而造血干細胞移植患兒中，因半衰期較成人短，與成人每日給藥兩次相比，患兒每日需至少給藥三次[7]。故Allo-HSCT 患兒口服MMF 產生的藥效基礎差異化或會加大。

本研究隨機設立靜脈注射和口服MMF 兩組，比較兒童Allo-HSCT 后預防GVHD 的有效性，結果表明靜脈注射相同劑量MMF 后Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病的發生率顯著低于口服給藥，尤其在預防Ⅲ～Ⅳ度GVHD 的效果更為明顯。兩組患兒的感染情況，包括發熱、深部真菌感染和CMV感染差異無統計學意義。盡管此結論尚需前瞻性研究證實，但也能提示原預處理方案的免疫抑制可能比較弱，在此基礎上增加MMF 免疫抑制可以預防GVHD，卻沒有增加感染的發生。但是同時必須注意到研究本身的固有缺陷：如MMF 使用劑量沒有個體化，未對霉酚酸濃度進行監測。近年隨著MMF 用于造血干細胞移植后GVHD 的臨床研究開展，更多報道建議采取類似臟器移植后的措施，采用靜脈注射手段給予MMF 可實時監控造血干細胞移植患者體內MPA 濃度，尤其在移植后8～10d 內，檢測達峰濃度可較有效地預測每次給藥周期內的AUC 值，方便及時調整下一次劑量，從而達到有效血藥濃度。移植后保持體內MPA 有效濃度有助于降低混合T 細胞嵌合及移植失敗的風險[16]。