新輔助化療聯合微創手術治療局部進展期食管癌安全性及遠期療效分析

鄭曉東 張衛民 侯建彬

食管癌治療是以手術為基礎的多學科綜合治療，對于潛在的可切除的局部進展期食管癌患者，單純手術5年生存率不足30%[1]，究其原因，與較低的R0切除率密切相關[2]。目前國內外文獻報道普遍認為，術前化療/放化療可顯著提高R0切除率[2～6]，但生存獲益尚存在爭議[7～10]。由于開放性食管癌切除術并發癥及死亡率高，新輔助化療聯合微創手術能否顯著降低局部進展期食管癌圍手術期并發癥發生率、死亡率及延長生存時間成為研究的熱點。本研究通過對328 例局部進展期食管鱗狀細胞癌患者圍手術期臨床資料進行回顧性分析，旨在對新輔助治療聯合MIE 的安全性、可行性、遠期治療效果作出評價。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年3月～2016年1月初診食管鱗狀細胞癌患者328 例，常規行超聲胃鏡、頭/胸/腹部CT 或MRI、頸部彩超、ECT 等檢查，進行準確cTNM 分期。按患者自愿的原則分為新輔助化療聯合微創治療組（nCT+MIE）和單純手術組（MIE）。MIE 組170 例，手術采用McKeown 術式，nCT+MIE 組158 例，新輔助化療方案采用順鉑聯合紫杉醇，微創手術方式同MIE 組。兩組一般臨床資料無顯著統計學差異。見表1。

表1 328 例中晚期食管鱗狀細胞癌臨床資料（n）

納入標準：術前病理確診為食管鱗狀細胞癌；年齡≤75 歲；腫瘤分期ⅡB～ⅣA 期（第8 版AJCC 分期）；機體功能狀態評分（KPS）≥70 分；未經任何治療；經內科醫生評估，能耐受化療及手術治療；經我院醫學倫理委員會同意；家屬/患者簽署知情同意書。排除標準：證實有遠處轉移的患者；合并心、肝、肺功能不全等化療禁忌證者。

1.2 治療方法 MIE 組：胸腹腔鏡聯合McKeown 手術方式：①胸部手術階段：全身麻醉，半俯臥位，雙腔氣管插管左側單肺通氣，四孔操作，使用電凝鉤及超聲刀自下而上完成膈食管裂孔至胸頂食管游離，清掃縱隔淋巴結，結扎胸導管。②腹部操作：建立人工氣腹，壓力9～12mmHg，使用超聲刀完成腹段食管及胃的游離，打通胸腔，關閉氣腹，延長劍突切口至5～7cm，將胃拉出腹腔進行管狀胃制作。③頸部操作：頭偏向右側，平行左胸鎖乳突肌前緣切5cm 切口，將食管及管狀胃拉出，行全層器械端-側吻合術。關腹前置胃管及鼻胃腸管，完成手術。nCT+MIE 組：①化療方案：紫杉醇135mg/m2，靜脈滴注3～4h，d1；順鉑30mg/m2，d2～4，化療2 周期后3～4 周評估療效。②MIE 手術：同MIE 組。

1.3 觀察指標

1.3.1 化療2 周期后評價近期療效 療效采用實體瘤RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）標準進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），以CR+PR 計算總有效率（RR），以CR+PR+SD 計算疾病控制率（DCR）。

1.3.2 不良反應 不良反應按NCI 毒性評價標準分級（0～Ⅳ度） 進行評價，詳細記錄新輔助化療周期內患者骨髓移植、惡心、嘔吐及肝、腎功能損傷等不良反應，并對病變進行療效評價。

1.3.3 手術指標、術后并發癥 中轉開胸率、胸腔鏡手術時間、縱隔淋巴結清掃、總并發癥發生率、吻合口瘺、肺部并發癥、乳糜胸、喉返神經損傷、術后30d死亡率等。

1.3.4 隨訪方式 定期復查及Linkdoc 公司電話隨訪。出院后每3 個月隨訪1 次，隨訪3年為止，對比兩組患者在隨訪3年的生存率。總生存期（OS）定義為確診食管癌至患者死亡或隨訪截止時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用非參數檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。生存曲線采用Kaplan-Meier 法，生存時間比較采用Log rank 法。

2 結果

2.1 化療2 周期后近期療效 CR 11 例，PR 112 例，SD 26 例，PD 9 例，RR 為77.8%（123/158），DCR 94.3%（149/158）。不良反應以Ⅰ～Ⅱ級血液毒性及消化道不良反應為主，5.1%（8/158）患者在新輔助化療期間出現了Ⅲ～Ⅳ度血液毒性，以及17.1%（27/158）患者出現Ⅲ～Ⅳ度消化道不良反應，給予對癥支持治療后，均能快速好轉并按計劃完成整個化療，無死亡事件發生。

2.2 兩組患者手術相關臨床資料分析 nCT+MIE 組R0切除率、中轉開胸率、胸部手術時間、術中出血量、喉返神經損傷率優于MIE 組，差異具有統計學意義（P＜0.05），兩組患者在術后總并發癥、心肺并發癥發生率、30d 死亡率及縱隔淋巴結清掃數目、淋巴結轉移率方面差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組患者術后生存率比較 中位隨訪時間24.8（2～51）個月。nCT+MIE 組和MIE 組中位生存時間分別為33.2 個月和31.2 個月，3年生存率分別為54.4%和41.8%。生存曲線采用Kaplan-Meier 法，兩組患者3年生存率差異有統計學意義（P=0.010）。見圖1。

圖1 兩組患者3年累積生存率分析

3 討論

我國是世界上食管癌發病率及死亡率最高的國家，由于早期食管癌癥狀不典型，大多數食管癌患者就診時已處于中晚期。為提高食管癌R0切除率及生存率，眾多學者對新輔助放化療聯合手術的安全性、可行性及預后進行了廣泛研究，取得了積極的研究成果。目前一些可信度較高的隨機對照試驗表明[3，4，7，10]，新輔助治療聯合手術較單純手術可顯著增加R0切除率，且并不增加圍手術期并發癥發生率。本研究結果顯示，nCT+MIE 組較單純MIE 組并未增加術后心肺并發癥發生率、吻合口瘺率及30d 死亡率（P＞0.05），反而由于腫瘤縮小，手術難度降低，nCT+MIE 組較單純MIE 組手術時間更短、術中出血量少，中轉開胸率及喉返神經損傷率低，差異具有統計學意義。在R0切除率方面，本研究結果顯示，nCT+MIE 組較MIE 組可獲得更高的R0切除率（91.1% vs 82.9%，P=0.028），同CROSS 研究[3]和OEO2 研究[4]結果一致。在日本、英國及中國，新輔助化療聯合手術已列入局部晚期食管癌治療指南[6]。

新輔助治療能否為局部進展期食管癌患者帶來生存獲益成為爭議的焦點。目前一些具有權威的前瞻性研究[2，11]、回顧性研究[12]和Meta 分析研究[13]結果表明，新輔助放化療聯合手術可顯著延長局部晚期食管癌生存率。但也有學者認為，新輔助治療未能提高R0切除率和生存率，反而提高了Ⅰ～Ⅱ期食管癌術后死亡率[14]。本研究結果顯示，nCT+MIE 組較MIE 組，縱隔淋巴結清掃數目、30d死亡率無統計學差異，但顯著延長了3年累積生存率（54.4% vs 41.8%，P=0.010），考慮與nCT+MIE 組更高的R0切除率有關。

食管癌新輔助化療方案尚無統一標準，傅建 華[15]推薦術前化療方案為2 個周期的含鉑類的兩藥聯合方案。作者術前新輔助化療方案為紫杉醇聯合順鉑，新輔助化療客觀緩解率為77.8%，疾病控制率為94.3%，化療期間以消化道不良反應常見，血液毒性以白細胞減少常見，經積極對癥治療后均順利完成新輔助治療，且較術后輔助治療患者更容易接受。新輔助化療聯合MIE 術后總并發癥發生率也未見顯著增加，充分說明紫杉醇聯合順鉑用于食管鱗狀細胞癌新輔助治療安全、可靠，同van Hagen等[2]研究結果一致。

綜上所述，新輔助治療能顯著降低腫瘤分期，減少微轉移，增加R0切除率，從而提高局部控制率和長期生存率，而MIE 較開放手術則可顯著降低手術創傷，減少心肺部并發癥發生率，新輔助化療聯合MIE 安全、可靠，但仍需多中心、大樣本的前瞻性、隨機對照研究來進一步證實。