阿爾茨海默病治療方法研究進展

錢洪安 成意財 鄧宇知 詹靜 羅佳

【摘要】阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD） 也稱為老年癡呆，是一種中樞神經退行性疾病， 發病群體以65歲以上老人為主。早期表現為短期記憶缺失逐漸發展為認知功能障礙，表現為記憶減退、失認、失用，空間障礙等，基本喪失日常生活能力。主要病理改變是Tau蛋白過度磷酸化，使其蛋白構架異常改變，形成神經纖維纏結以及β淀粉樣蛋白的過度沉積形成的老年斑。

【關鍵詞】AD ?膽堿酯酶抑制劑 ?他汀類藥物 ?雷帕霉素 ?亞硫酸氫鈉甲萘醌 ?電針刺激法 ?音樂治療法

一、臨床藥物治療AD的研究進展

（一）膽堿酯酶抑制劑

研究表明AD患者的基底前腦的膽堿能神經細胞缺失，乙酰膽堿酯酶的活性升高，而作為神經遞質的乙酰膽堿含量下降。治療阿爾茨海默病的重要途徑是增加患者腦內的膽堿水平，用AChE為靶點通過抑制AChE的活性是治療AD的經典策略。他克林是用于治療輕-中度AD的上市藥物，屬于第一代乙酰膽堿酯酶抑制劑，極易透過血腦屏障，但是臨床研究表明具有較強的肝毒性以及消化道不良反應。多奈哌齊其對AChE抑制的IC50是他克林的1/8，而且多奈哌齊的藥物副作用較低并沒有明顯肝毒性，因此無論在藥效以及安全性上都比他克林要好，多奈哌齊已成為治療輕-中度AD的一線用藥。

（二）美金剛

能夠將興奮性谷氨酸引起的非競爭性N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體阻斷，使細胞凋亡受到組織，使患者的記憶力有所改善。多項臨床實驗研究表明輕中度的AD患者在服用膽堿酯酶抑制劑6個月后，其認知功能得到明顯改善。

二、具臨床應用潛力的AD臨床治療的藥物

（一）他汀類藥物

即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制藥，臨床上主要用于降低膽固醇尤其是低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C），治療動脈粥樣硬化，現已成為冠心病預防和治療的最有效藥物。在神經系統疾病中，由于他汀類藥物的膽固醇抑制作用，對神經退行性疾病如帕金森綜合征、多發性硬化癥等具有積極的神經保護作用，尤其在動物實驗病程控制中效果明顯。他汀類藥物通過降低膽固醇水平控制Aβ的生成，對AD有很好的療效：如洛伐他汀通過增加α-分泌酶最終減少Aβ的生成，辛伐他汀和洛伐他汀能夠降低神經細胞內和細胞外Aβ40和Aβ42水平。相對于其他他汀（包括目前被認為藥效最強的阿托伐他汀），匹伐他汀降低低密度脂蛋白（LDL）受體mRNA表達的作用更強。而LDL合成減少直接導致了膽固醇水平降低。而且匹伐他汀與HMG-COA還原酶有更強的親和力，故其有更強的降膽固醇和三酰甘油的效果，是辛伐他汀的10倍。隨著研究的深入，他汀類藥物對AD的明確作用將被逐漸揭示。

（二）雷帕霉素

大環內酯類抗生素雷帕霉素主要作為免疫抑制劑用于器官移植，近年來亦有許多研究表明它可通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶標蛋白（roTOR）、促進自噬等途徑發揮神經保護功能。帕霉素抗阿爾茨海默病的分子機制主要以減少Aβ沉淀并促進Aβ的清除為主，其次還有雷帕霉素抑制tau過度磷酸化與抑制NO大量產生，促進細胞自噬，減輕氧化應激。研究證實了雷帕霉素抑制mTOR信號通路的重要作用，該通路的生物學機制將為AD治療的靶點提供較好的研究前景。但目前大多數研究只針對細胞和動物模型，相關臨床研究報道較少。

（三）亞硫酸氫鈉甲萘醌

具有能夠顯著抑制阿爾茲海默病（AD）致病蛋白β淀粉樣蛋白142（Aβ42）的聚集、延緩β淀粉樣蛋白142淀粉樣聚集過程中的二級結構由無規則卷曲向β片層轉變、減弱β淀粉樣蛋白142毒性聚集體的破壞細胞膜能力及抑制細胞內β淀粉樣蛋白142的聚集、在秀麗隱桿線蟲AD模型中亞硫酸氫鈉甲萘醌能明顯延長線蟲壽命且安全性高等作用，揭示亞硫酸氫鈉甲萘醌能用于制備具有預防或/和治療阿爾茲海默病作用的藥物。

三、輔助治療法對AD治療的研究

（一）針灸法

Yang等人將將3月齡雄性小鼠隨機分為4組：對照組、模型組、電針兩療程組和一療程組，通過針灸刺激小鼠百會穴和腎俞穴，頻率為2Hz，電流2mA，持續15min，每天1次，7天1療程：應用水迷宮實驗觀察學習記憶和卒間探索能力，Westem Blot分析各組皮質區的頂葉和顳葉APP、IDE和BAcEl蛋白的表達水平，免疫組化檢測皮質區sP的表達。結論：針灸刺激能夠改善APP/Psl雙轉基因AD模型小鼠的學習記憶和空間探索能力;另外，針灸刺激可能通過影響皮質區APP、BACE-l以及IDE等蛋白表達來調節Aβ的濃度，從而減少SP的形成和沉積。

（二）音樂治療法

Jennings等采用針對16名患者進行了為期4周、每周30分鐘的治療活動，患者在活動中由治療者的引導哼唱熟悉的音樂并演奏打擊樂器，研究結果顯示，在治療活動后的45～60分鐘，患者的焦慮情況明顯好于治療之前。音樂治療在AD患者情緒能力和記憶能力方面的影響，發現不論是聆聽音樂還是主動參與式的音樂治療都對于阿爾茲海默癥患者的情緒能力和記憶能力具有一定治療的效果。此外發現AD患者的音樂記憶相較于其他記憶內容具有記憶優勢，且對于年輕時聆聽過的音樂的記憶能力尤為突出，因此在治療中患者熟悉與偏好的音樂往往能有更好的治療效果。

四、研究展望

目前臨床上治療AD的主要藥物為膽堿能藥物，這些藥物能改善患者的精神癥狀和功能性溝通能力，抑制認知功能的惡化。目前雷帕霉素的大多數研究只針對細胞和動物模型，在動物實驗中可促進自噬、清除Aβ中的β淀粉樣多肽、過度磷酸化的tau等異常蛋白，從而發揮治療作用，成為治療阿爾茲海默病的候選藥物之一。但相關臨床研究報道較少，再加上雷帕霉素的生物作用依賴mTOR通路，而該通路參與眾多機體功能，故雷帕霉素在起作用的同時也存在一些副作用問題，仍需進一步深入研究。現有的藥物僅能緩解癥狀，減緩疾病的發展，難以逆轉疾病的進程。AD的治療任然是一個醫學難題，目前能準確治療AD的藥物還未被發現。音樂治療治療效果很短暫，但考慮到藥物治療的副作用與不全面性，對于AD患者而言音樂治療仍然是具有研究意義的治療手段之一。當然，AD因具有復雜性，音樂治療對于處于病情各個階段的患者的效果可能不一。未來可以考慮將中醫與各種西藥或者物理等治療方法相聯合使用治療。

基金項目：湘教通（2017）18號_272。