腦梗死靜脈溶栓后出血轉化與脂質代謝異常的相關性研究

楊涌濤　金戈　李鑫　鄭方碩　黃瑩　展群嶺

摘要：目的? 探討急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后脂質代謝與出血轉化的關系。方法? 回顧性分析2016年3月～2019年1月我院神經內科收治的急性缺血性卒中重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓患者57例。溶栓后2 h和24 h分別行顱腦CT檢查，收集患者的人口學資料（性別、年齡等）及脂質代謝相關指標。單因素分析是否發生出血轉化患者上述指標的差異，利用ROC曲線將單因素分析中有意義的影響因素作為溶栓后出血轉化預測因素進行分析。結果? ①接受靜脈溶栓治療后12例患者發生出血性轉化，45例未發生出血轉化，出血性轉化發生率為21.05%;②單因素分析結果顯示，出血轉化患者靜脈溶栓前基線血清脂蛋白a水平未發生出血轉化患者，差異有統計學意義（P<0.05）;③血清脂蛋白a預測出血轉化的ROC曲線分析提示溶栓后發生出血轉化的最佳分割點是114.50 mg/L，敏感性為64.40%，特異性為75.00%，曲線下面積為0.701（95%CI：0.555～0.847），入院時Lp（a）水平≥ 114.50 mg/L的患者出血轉化率（9.38%）低于Lp（a）水平在0～114.50 mg/L的患者（36.00%），差異有統計學意義（P<0.05）。結論? 缺血性腦卒中rt-PA 靜脈溶栓前基線血清脂蛋白a水平降低是出血轉化的危險因素，針對血脂成分合理用藥，調整脂代謝異常，預防和減少腦梗死后靜脈溶栓出血轉化的發生。

關鍵詞：腦梗死;溶栓;出血轉化;危險因素;脂蛋白a

中圖分類號：R743.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.024

文章編號：1006-1959（2019）14-0075-03

Abstract：Objective? To investigate the relationship between lipid metabolism and hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke.Methods? A retrospective analysis of 57 patients with acute ischemic stroke and recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） intravenous thrombolysis was performed in our department of neurology from March 2016 to January 2019. CT scans were performed at 2 h and 24 h after thrombolysis， and demographic data （gender， age， etc.） and lipid metabolism related indicators were collected. Univariate analysis was performed to determine whether there was a difference in the above-mentioned indicators in patients with hemorrhagic transformation. The ROC curve was used to analyze the significant influencing factors in the single factor analysis as predictors of hemorrhagic transformation after thrombolysis. Results? ①After intravenous thrombolysis， hemorrhagic transformation occurred in 12 patients， and 45 patients did not undergo hemorrhagic transformation. The incidence of hemorrhagic transformation was 21.05%.②Univariate analysis showed that patients with hemorrhagic transformation had no statistically significant changes in baseline serum lipoprotein a levels before intravenous thrombolysis （P<0.05）.③The ROC curve analysis of serum lipoprotein a predicting hemorrhagic transformation suggests that the optimal segmentation point for hemorrhagic transformation after thrombolysis is 114.50 mg/L，sensitivity is 64.40%， specificity is 75.00%， and the area under the curve is 0.701 （95%CI）：0.555～0.847）， the bleeding conversion rate （9.38%） of patients with Lp（a） level ≥ 114.50 mg/L at admission was lower than that of patients with Lp（a） level between 0 and 114.50 mg/L （36.00%），the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? The decrease of serum serum lipoprotein a level in rt-PA before thrombolysis is a risk factor for hemorrhagic transformation. It is a rational use of blood lipid components to regulate abnormal lipid metabolism and prevent and reduce the conversion of intravenous thrombolytic hemorrhage after cerebral infarction.

Key words：Cerebral infarction;Thrombolysis;Hemorrhagic transformation;Risk factors; Lipoprotein a

腦卒中（cerebral stroke）的全球發病率約為258/10萬，目前已成為全球范圍的首要致殘原因和第二大致死原因[1]。急性缺血性卒中（acute ischemic? stroke，AIS）占全部卒中的60%～80%[2]，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是腦梗死患者的臨床首選治療措施，出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）是溶栓治療后一種常見并發癥，一般發病于溶栓后24 h內，對患者臨床療效及預后效果均造成了不利影響，嚴重者可加重腦梗死病情并導致患者死亡[3]。腦梗死后出血轉化患者血脂異常的發生率較高，說明脂代謝異常會增加腦梗死后發生出血轉化的可能性[4]。目前溶栓后出血轉化與脂質代謝的關系研究較少，是否存在相關性并不明確。本文將探索血脂水平在預測急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發生HT的應用價值。

1資料與方法

1.1一般資料? 回顧性分析2015年12月～2019年1月于中國科學院大學重慶仁濟醫院/重慶市第五人民醫院神經內科收治的AIS患者57例，均接受rt-PA靜脈溶栓治療。本研究經我院倫理委員會審批通過，患者或患者家屬簽署知情同意書。納入標準：①首次出現AIS;②靜脈溶栓前行顱腦CT檢查排除顱內出血;③符合2017年中國卒中學會關于AIS靜脈溶栓治療入選標準[5]。排除標準：①舒張壓>100 mmHg，收縮壓>180 mmHg;②發病時間>4.5 h;③橋接機械取栓等血管內治療的患者。

1.2方法? 對符合入選標準的急性腦梗死患者予以0.9 mg/kg的rt-PA靜脈溶栓治療，其中10%在1～2 min內靜脈推注，其余90%于60 min內持續靜脈滴注。溶栓后2 h和24 h分別行顱腦CT檢查，根據有無HT將其分為出血轉化和未發生出血轉化患者。收集如下臨床資料：①人口學資料（性別、年齡等）;②實驗室指標：溶栓前基線甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C），血清脂蛋白a [Lp（a）]。比較患者上述指標的差異，利用ROC曲線對溶栓后出血轉化預測因素進行分析。

1.3統計學方法? 本次實驗數據采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據，計數資料使用[n（%）]進行描述，比較采用？字2檢驗或Fisher精確檢驗;計量資料以M（Pmin，Pmax）或者（x±s）描述，采取t檢驗或秩和檢驗。利用ROC曲線對單因素分析中有意義的影響因素作為溶栓后出血轉化預測因素進行分析，使用Youden 指數（靈敏度+特異度-1）選擇最佳分割點，以該最佳分割點為界對患者進行分割，？字2檢驗比較兩組預后良好的比率。P<0.05為差異有統計學意義。2 結果

2.1人口學資料? 57例腦梗死患者接受靜脈溶栓治療后發生出血性轉化12例，未發生出血轉化45例，出血性轉化發生率為21.05%。其中轉化與未發生出血轉化患者性別、年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2單因素分析? 出血轉化患者TG、TC、LDL-C、HDL-C與未發生出血轉化患者比較，差異無統計學意義（P>0.05）;溶栓前基線Lp（a）數據呈非正態分布，出血轉化患者Lp（a）水平較未發生出血轉化患者低，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 Lp（a）預測溶栓后出血轉化的ROC曲線分析? 入院時基線Lp（a）水平預測溶栓后發生HT的最佳分割點是114.50 mg/L，敏感性為64.40%，特異性為75.00%，曲線下面積為0.701（95%CI：0.555～0.847）。入院時Lp（a）水平≥ 114.50 mg/L的患者出血轉化率（9.38%）低于Lp（a）水平在0～114.50 mg/L的患者（36.00%）（？字2=5.986，P=0.022），見圖1。

3討論

眾所周知，高脂血癥是腦血管病重要的危險因素，但溶栓后出血轉化與脂質代謝的相關性并不明確。張冠壯[6]研究表明，腦梗死后出血轉化組LDL-C水平較非轉化組明顯降低。越來越多的研究[7]證明，血脂過低，尤其是LDL-C水平過低會增加腦出血風險。目前LDL-C低水平引起腦出血的機制尚不明確，推測低水平的低密度脂蛋白導致血管內皮功能降低，繼而引起中層平滑肌的壞死，血管壁抗破裂強度下降[8]是引起腦出血的原因。

Lp（a）是一種特殊的LDL，包括1個LDL-C核心和1個載脂蛋白（a），兩者之間通過載脂蛋白B100連接而成[9]。Hong XW[10]等研究發現急性缺血性卒中患者NHISS得分、梗死面積均與Lp（a）相關，且卒中再發患者中Lp（a）顯著升高。Beheshtian A[11]等提出Lp（a）血清水平升高是中青年缺血性卒中的獨立危險因素。與此研究類似，有Meta分析[12]提出Lp（a）是缺血性卒中的獨立危險因素，且這種相關性在年輕人群（<55歲）中更為明顯，與卒中亞型相關，是否受到性別的影響尚不明確，有待后續更多的數據分析。目前認為Lp（a）能通過氧化磷脂發揮較強的致動脈粥樣硬化作用[13]。除此之外，Lp（a）內部的載脂蛋白（a）成分能競爭性抑制纖維蛋白原與纖維蛋白結合，抑制纖維蛋白原的激活，抑制血塊溶解，還能促進血小板聚集，刺激內皮細胞釋放纖溶酶原激活物抑制劑，促進血栓形成;通過組織因子途徑抑制物的作用，促進外源性凝血[14]。樊敬峰[15]研究結果顯示腦梗死靜脈溶栓前Lp（a）即處于很高水平，提示高Lp（a）血癥為腦梗死的獨立危險因素。此外，還有研究發現腦梗死rt-PA靜脈溶栓后1 h、2 h時Lp（a）即明顯升高，靜脈溶栓后24 h Lp（a）較溶栓后1 h、2 h 明顯下降，但依然高于靜脈溶栓前水平。其可能機制為Lp（a）中的載脂蛋白A，結構上與纖溶酶原高度相似，可與纖維蛋白原競爭結合。Rt-PA、纖溶酶原和Lp（a）相互作用，血Lp（a）水平即明顯增高，提示靜脈溶栓影響脂質代謝過程[9]。

本研究結果顯示，Lp（a）在發生出血轉化的患者中表達較未發生出血轉化患者中低，以114.50 mg/L作為最佳分割點，當Lp（a）<114.50 mg/L時出血轉化率明顯增加，提示隨著Lp（a）水平降低，溶栓后出血轉化的風險相應增加。推測其發生的機制如下：腦梗死靜脈溶栓后rt-PA藥物、凝血系統、纖溶系統以及脂質代謝四者相互作用，均發生了一定的變化。此時Lp（a）與纖維蛋白原競爭結合，影響了凝血和纖容系統的平衡，可能是導致出血的原因，有待進一步的大樣本及多中心研究加以證實。

本研究存在的不足之處：①本研究的研究對象僅有少量患者發病時檢測了載脂蛋白A和載脂蛋白B的變化，所以并未收集到完整的脂質代謝的相關數據，在以后的研究中需要增加這兩項指標的檢測;②本研究屬于單中心、回顧性研究，樣本量相對有限，因此需要未來開展多中心的大樣本研究來對進一步證實以上的結論。

綜上所述，溶栓前基線Lp（a）是發生出血轉化的危險因素之一，可以用來預測腦梗死溶栓后出血轉化的風險。對于Lp（a）<114.50 mg/L的患者應嚴格掌握靜脈溶栓時機及適應證，密切觀察患者靜脈溶栓治療后出血情況，以降低出血性轉化發生率。

參考文獻：

[1]Küpper C，Heinrich J，Müller K，et al.Acute stroke[J].MMW Fortschr Med，2019，161（Suppl 1）：22-31.

[2]華孫英，袁菲菲，朱金京.流程再造在急性缺血性腦卒中救治體系中的應用[J].中國衛生標準管理，2018，9（13）：38-42.

[3]趙振國，趙曉暉，隋海晶，等.不同時間窗腦梗死溶栓后顱內出血及對預后的影響[J].昆明醫科大學學報，2014，35（5）：74-77，84.

[4]蔡潔丹，唐萬兵，鄭楚忠，等.腦梗死患者溶栓治療前后血脂和凝血功能參數變化[J].中國醫藥科學，2016，6（7）：29-33.

[5]中國卒中學會科學聲明專家組.急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學會科學聲明[J].中國卒中雜志，2017（12）：267-284.

[6]張冠壯.腦出血轉化與總膽固醇、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白的相關性[J].實用臨床醫藥雜志，2016，20（11）：18-20.

[7]孫俊啟，汪青松，范崇桂，等.血脂代謝狀況對缺血性卒中患者腦出血轉化的影響[J].廣東醫學，2015，53（11）：1717-1719.

[8]陳育華，張麗娜，許力，等.出血性轉化對急性缺血性卒中患者轉歸的影響[J].國際腦血管病雜志，2010，18（9）：650-653.

[9]Hoover-Plow J，Huang M.Lipoprotein（a）metabolism：potential sites for therapeutic targets[J].Metabolism，2013，62（4）：479-491.

[10]Hong XW，Wu DM，Lu J，et al.Lipoprotein（a）as a predictor of early stroke recurrence in acute ischemic stroke[J].Mol Neurobiol，2016，53（1）：1-9.

[11]Beheshtian A，Shitole SG，Segal AZ，et al.Lipoprotein（a） level，apolipoprotein（a） size，and risk of unexplained ischemic stroke in young and middle-aged adults[J].Atherosclerosis，2016（253）：47-53.

[12]Nave AH，Lange KS，Leonards CO，et al.Lipoprotein（a）as a risk factor for ischemic stroke： a meta-analysis[J].Atherosclerosis，2015，242（2）：496-503.

[13]Tsimikas S，Witztum JL.The role of oxidized phospholipids in mediating lipoprotein（a） atherogenicity[J].Curr Opin Lipidol，2008，19（4）：369-377.

[14]Kiechl S，Willeit J.The mysteries of lipoprotein（a）and cardiovascular disease revisited [J].J Am Coll Cardiol，2010，55（19）：2168-2170.

[15]樊敬峰.靜脈溶栓對腦梗死患者血漿[脂蛋白（a）]，D-二聚體水平變化影響的研究[J].河北醫學，2018，24（4）：564-567.

收稿日期：2019-5-29;修回日期：2019-6-10

編輯/成森