硝酸益康唑陰道膨脹栓與硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊治療外陰陰道念珠菌病的多中心臨床研究

朱旅云，何曉敏，趙家兵，劉少華

（1.浙江大學附屬第一醫院，浙江 杭州 310004； 2.浙江省人民醫院，浙江 杭州 310006； 3.浙江大學醫學院附屬婦產科醫院，浙江 杭州 310009； 4.暨南大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510000）

外陰陰道念珠菌病是發病率最高的陰道炎，也是婦科門診最常見的疾病之一。75%的女性一生之中會一次或多次患外陰陰道念珠菌病，該疾病以瘙癢和異常分泌物增多為特點，且易復發，極大困擾女性的生活和工作，消除病因和合理的抗真菌治療是該病治療的關鍵所在[1]。益康唑是世界衛生組織（WHO）和國際性病控制聯盟（IUSTI）最新指南推薦的一種抗真菌藥物[2]，制霉菌素是我國現行指南推薦的抗真菌藥物之一[3]，復方制劑硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊是國內臨床常用藥物之一。本研究旨在比較這兩種藥物的臨床療效和安全性，為臨床應用提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為多中心、隨機、開放性、陽性藥物平行對照研究，選取2017年2月～2018年4月4家醫院婦科門診確診外陰陰道念珠菌病患者480例作為研究對象。其中單純感染者240例，采用隨機數字表法將其分為兩組，硝酸益康唑陰道膨脹栓組120例，硝呋太爾制霉素陰道膠囊組120例；混合感染者240例，采用隨機數字表法將其分為兩組，硝酸益康唑陰道膨脹栓組120例，硝呋太爾制霉素陰道膠囊組120例。

1.1.1 入選標準

（1）年齡18-65歲；（2）陰道分泌物檢查陽性且念珠菌培養陽性；（3）臨床表現：外陰陰道瘙癢、燒灼感、刺激感、外陰紅斑、水腫、表皮脫落、陰道紅腫。（4）用藥期間禁止性生活、不行陰道內沖洗；（5）試驗期間處于非生理期；（6）患者在充分了解試驗內容后簽署知情同意書，能遵守治療方案并按時隨訪。

1.1.2 排除標準

（1）對試驗藥物過敏；（2）非念珠菌引起的外陰陰道感染、未混合感染念珠菌者；（3）由糖尿病、白塞綜合征、外陰白色病變等所引起的外陰瘙癢、疼痛及盆腔炎癥所致的外陰、陰道炎患者；（4）因宮頸癌即將接受手術或其他治療；（5）在隨機分組前7d內曾接受過全身或局部抗真菌治療或正在使用其他藥物的；（6）妊娠期、哺乳期和月經期婦女；（7）有嚴重心、肺、肝、腎功能障礙和造血系統等嚴重疾病或精神病患者；（8）研究者認為不適合入選者，有酗酒和吸毒史（試驗前6個月內），在入選本試驗前1個月內參加過其他臨床試驗。

1.2 研究方法

治療方法：硝酸益康唑組：單純念珠菌感染者采用硝酸益康唑陰道膨脹栓治療，晚上睡前置入陰道內深部，每晚1枚，3天為1療程；混合感染者采用硝酸益康唑陰道膨脹栓聯合甲硝維參陰道膨脹栓治療，每晚睡前使用甲硝維參陰道膨脹栓1枚置于陰道深處，次日清晨取出，2 h～4 h后使用硝酸益康唑陰道膨脹栓1枚，3天為1療程。硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊組：無論單純或混合感染均采用硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊治療，晚上睡前置入陰道內深部，每晚1枚，6天為1療程。

治療藥物：硝酸益康唑陰道膨脹栓（哈爾濱歐替藥業生產），含硝酸益康唑150 mg；甲硝維參陰道膨脹栓（哈爾濱歐替藥業生產），含甲硝唑500 mg、人參莖葉總皂苷25 mg、維生素E40 mg；硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊（四川抗菌素工業研究所提供），每枚含硝呋太爾500 mg，制霉菌素200 kU。

試驗期間禁用其他抗菌素藥物及陰道用藥。用藥期間避免性生活，禁用含酒精飲料。隨訪：于停藥后1 d及停藥后第一個生理期結束后第7 d隨訪。

1.3 觀察指標

（1）記錄患者年齡、病史、既往治療和伴隨治療情況等一般資料。（2）對治療前后外陰陰道的臨床癥狀和體征進行評分，包括①外陰陰道瘙癢評分、②白帶評分、③外陰陰道檢查情況評分。（3）對陰道分泌物進行10%KOH檢查、念珠菌培養、陰道滴蟲和線索細胞檢查；做細菌培養、巴氏涂片檢查，如果懷疑病毒感染需行病毒培養。（4）血、尿常規，肝、腎功能，體格檢查。

1.4 療效判定標準

（1）臨床療效：①臨床治愈：單項癥狀和體征入組為1或2分隨訪應降至0分，入組為3分時至少應降至1分；②臨床無效：未達到上述標準者。以臨床治愈患者占總患者比例計算停藥1 d的臨床有效率。（2）真菌學療效：①真菌清除：隨訪10%KOH菌檢查和念珠菌培養均為陰性認為微生物檢查（-）；②真菌未清除：隨訪單純10%KOH處理陽性和（或）單純念珠菌培養陽性為微生物檢查（+）。計算停藥1d真菌轉陰率。（3）綜合療效：①痊愈：單項癥狀和體征入組為1或2分隨訪應降至0分，入組為3分時至少應降至1分，隨訪10%KOH檢查和念珠菌培養均為陰性；②無效：未達到上述標準者。計算停藥1 d的痊愈率。（4）復發率：計算停藥后第一個生理期結束后第7 d復發患者所占比例。

1.5 安全性評價

觀察用藥前后血壓、脈搏等生命體征的變化；全身性藥物不良反應：過敏反應；局部藥物不良反應，陰道局部燒灼感，陰道干燥等；用藥前后血、尿常規、肝腎功能的變化。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以例數（n）、百分數（%）表示，采用x2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床基線

單純念珠菌感染患者兩組患者病例一般臨床資料、治療前病情輕重的比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。混合感染患者兩組患者病例一般臨床資料、治療前病情輕重的比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 單純念珠菌感染患者兩組基線水平比較

表2 混合念珠菌感染患者兩組基線水平比較

2.2 治療后臨床癥狀和體征評分比較

停藥后1d和停藥后第一個生理期結束后第7d的臨床癥狀和體征評分比較顯示，單純念珠菌感染患者和混合念珠菌感染患者的對照組與治療組白帶評分、陰道情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但單純或混合感染念珠菌患者的治療組瘙癢評分均更低，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3、表4。

表3 單純念珠菌感染患者兩組臨床癥狀和體征評分比較

表4 混合念珠菌感染患者兩組臨床癥狀和體征評分比較

2.3 療效指標比較

停藥后1 d，單純念珠菌感染患者治療組臨床有效率、真菌轉陰率、綜合療效痊愈率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；停藥后第一個生理期結束后第7 d隨訪中，治療組復發率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。停藥后1 d，混合念珠菌感染患者兩組臨床有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但治療組真菌轉陰率、綜合療效痊愈率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；停藥后第一個生理期結束后第7 d隨訪中，治療組復發率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表6。

表5 單純念珠菌感染患者兩組療效指標比較

表6 混合念珠菌感染患者兩組療效指標比較

2.4 不良反應

治療前后，治療組和對照組的血壓、脈搏等生命體征均未見有臨床意義的異常變化。四組組患者在試驗期間均未發生嚴重藥物不良反應。單純念珠菌感染患者治療組2例發生外陰瘙癢，輕微疼痛，對照組4例發生外陰瘙癢、輕微疼痛；混合念珠菌感染患者治療組3例發生外陰瘙癢，輕微疼痛，對照組4例發生外陰瘙癢、輕微疼痛。所有不良反應均未對治療依從性造成影響，兩組發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

外陰陰道念珠菌病（VVC）俗稱霉菌性陰道炎，是育齡婦女常見的婦科疾病，患者多因外陰陰道奇癢嚴重影響正常生活工作而就診，此外，臨床癥狀還可表現為“豆腐渣樣”白帶異常，外陰紅斑、 水腫、 表皮脫落、 陰道紅腫等。對于外陰陰道念珠菌病的治療，主要依靠病因的消除和合理的抗真菌治療，因此選擇合適的抗真菌藥物和劑型十分關鍵，直接關系到念珠菌病原體的清除和癥狀改善情況[4]。近年來，國內外研究顯示，制霉素作為VVC的傳統抗真菌治療藥物的效果不及唑類藥物[5]，益康唑作為唑類藥物的代表被納入WHO念珠菌病的指南推薦藥物。益康唑陰道制劑近年來逐漸被應用國內VVC臨床治療，但關于其臨床療效的研究少見。另外，VVC是一種頑固性的陰道炎，其復發率高于其他類型的陰道炎，研究顯示，40%～50%VVC既往病史的女性會再次患病[6]，傳統劑型的缺陷日漸凸顯：易漏液導致藥物濃度不足或分布不均、藥物接觸面積不足、使用不方便導致依從性較差等[7]。為解決這些問題，一些新劑型應運而生，其中陰道膨脹栓在歐洲已得到廣泛使用，較于傳統劑型膨脹栓吸水后膨脹，與陰道接觸面積更大；存在藥物吸收-釋放過程，作用時間更長；與陰道壁粘合藥物無法外泄，因此白日可用，使用方便；具有強吸附力的棉條能清潔陰道。

本研究對硝酸益康唑陰道膨脹栓和硝呋太爾制霉素陰道膠囊的療效進行比較發現，前者的瘙癢控制效果明顯優于后者，極大解決了患者生活工作不便的煩惱；綜合多項指標的考量，使用硝酸益康唑陰道膨脹栓治療的患者的臨床有效率、真菌清除率和痊愈率都顯著高于硝呋太爾制霉素素膠囊，一個生理周期后的隨訪顯示，其復發率也更低。可見，硝酸益康唑作為國際指南推薦的換代藥物表現出了療效的顯著優勢，優于傳統的制霉素制劑，值得在臨床廣泛推廣。