虞艷芳，蘇 恒，羅志丹，歐 楊，郭瑞金，李慶敏

（云南省第一人民醫院 內分泌科，云南 昆明 650021）

先天性腎上腺皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia,CAH） 是一組由編碼皮質激素合成必需酶基因突變致腎上腺皮質類固醇類激素合成障礙所引起的疾病，為常染色體隱性遺傳。其主要病因為在皮質醇合成過程中，由于酶缺陷引起皮質醇合成不足，繼發下丘腦CRH和垂體ACTH代償性分泌增加，導致腎上腺皮質增生。涉及CAH的代謝酶缺陷目前主要分為七型：21-羥化酶缺陷，11β-羥化酶缺陷，3β-羥類固醇脫氫酶缺陷，17α-羥化酶缺陷，20，22碳鏈酶缺陷、17β-羥類固醇脫氫酶3缺陷和類固醇激素急性調節蛋白缺陷。其中17α-羥化酶缺乏癥（CYP17），又稱Biglieri綜合征，約占CAH的1%[1]，發病率約為1/50，000-100,000[2]。自1966年Biglieri等[3]首次報道以來，國內外僅有約200例的文獻報道。本文對我院內分泌科2018年診斷的4例先天性腎上腺皮質增生癥（17α-羥化酶缺陷）患者的病史結合文獻探討17α-羥化酶缺陷癥的診治，現報告如下。

臨床資料與結果 病例1 患者，女，16歲，患者一年前突發四肢搐搦，在當地醫院就診，檢查發現血壓升高達170/110mmHg，伴低鉀、低鈣，經治療抽搦好轉，低鉀、低鈣糾正，血壓仍高予出院（具體不詳）。2月前患者無誘因出現頭痛，頭昏，并出現昏厥，意識喪失，查頭顱CT顯示：腦出血，蛛網膜下腔出血，經治病情好轉，為進一步明確高血壓原因，遂轉我院就診。既往史：無外傷、手術史，無傳染病史。未婚未育，月經至今未來潮。患者父母非近親結婚，為足月順產在家分娩，生長發育及智力與同齡兒童相似。家中有2個弟弟，生長發育正常。否認藥物食物及其它過敏史。體格檢查，T：36℃，P：76次/分，R：20次/分，BP：151/99mmHg，身高：162cm，體重：43kg，BMI：17.22kg/m2，上部量：76.5cm,下部量：85.5cm，指間距163cm。全身皮膚未見紫紋、痤瘡，甲狀腺未觸及腫大。心肺腹無異常陽性體征。乳房Tanner分期Ⅰ期，無腋毛、陰毛，外生殖器女性外觀呈幼稚型。雙上肢肘外翻。雙手指雙足趾未見短指（趾）畸形。

病例2 患者，女，20歲，患者半年來無誘因時常出現頭痛，為持續性悶痛，多見于晨起和中午，伴頭暈，無暈厥，意識障礙。無視野缺損，無惡心，嘔吐等。近3d病癥加重到當地醫院就診，測血壓達260/140mHg，即轉入我院急診科，給予降壓處理后稍有好轉，以高血壓收入我科。既往史：至今無自主月經來潮，3年前曾行人工周期有“月經”來潮（具體不詳）。未婚未生育。否認家族中有遺傳病史。父母非近親結婚。曾有一姐姐因“頭痛”搶救無效死亡（具體不詳）。體格檢查，T：36.2℃，P：96次/分，R：19次/分，BP：170/110mmHg，身高：160cm，體重：40kg，BMI：15.6kg/m2，上部量：76.5cm，下部量：85.5cm，指間距163cm。甲狀腺無腫大。心肺腹無異常陽性體征。乳房Tanner分期Ⅱ期，無腋毛、陰毛，肛門及外生殖器正常。脊柱、四肢無畸形。神經系統正常。

病例3 患者，女，25歲，原發性閉經7年，發現血壓高2年入院。2年前因無月經來潮在當地醫院檢查發現血壓升高達180/130mmHg，未進一步檢查和治療。半月前無明顯誘因出現雙上肢抽搦，無口吐白沫，無意識障礙，無大小便失禁，無軟癱，無呼吸困難，在當地醫院檢查后診斷“高血壓低鉀待查（醛固酮增多癥？）、雙側腎上腺病變性質待查、先天性子宮缺失”，予以“貝那普利、氯化鉀緩釋片”等藥治療，現為進一步診治至我科門診，以“閉經、高血壓原因待查”收入院。既往史：患者足月順產，出生時體重正常，無產傷。1歲時患“肺結核”。無外傷、手術史，無傳染病史。月經至今未來潮，未婚未育。患者父母非近親結婚，健在，1姐1妹及2兄均無類似疾病。入院查體，T：36℃，P：88次/分，R：20次/分，BP：165/121mmHg，身高：165cm，體重：47kg，BMI：17.2kg/m2。甲狀腺剛可觸及質軟。心肺腹無異常陽性體征。雙側乳房Tanner分期Ⅰ期，未見陰腋毛，外陰幼稚型。脊柱、四肢無畸形。神經系統：生理反射正常。

病例4 患者，女，18歲，患者1年來無明顯誘因出現頭昏，未重視。1月前體檢發現血壓升高160/90mmHg，在外院就診，腎上腺CT示“左側腎上腺增生”，予特拉唑嗪7mg/d/次、美托洛爾25mg/d/次控制血壓，血壓控制不佳，門診以“高血壓待查”收住院。既往史：患者足月順產，無產傷，出生時體重正常。生長發育較同齡人無明顯差別。月經初潮12歲，每次持續6～8d，周期28d，無痛經，經期規則。未婚未育。無外傷、手術史，無藥物過敏史，輸血史，傳染病史。父母健在，兄弟姐妹均無類似疾病。體格檢查，T：36.0℃，P：90次 /分，R：20次 /分，BP：161/100mmHg，身高：165cm，體重：49kg，BMI：18.0kg/m2。頭恥距84cm，恥跟距82cm，指間距170cm。甲狀腺未觸及腫大。心肺腹無異常陽性體征。外生殖器：未見陰腋毛，外陰幼稚型。乳房Tanner分期Ⅳ期，脊柱、四肢無畸形。神經系統：生理反射正常。

以上4個患者的一般情況、檢查化驗資料及治療用藥、療效見表1～表4。

討 論 本文報道的4例先天性腎上腺皮質增生癥（17α-羥化酶缺陷）為我科近一年收治的病人。4個病例共同特點：⑴年輕女性（19.75±3.86） 歲，⑵身材纖細，BMI偏輕 （17.0±1.00kg/m2），⑶高血壓，⑷低血鉀，⑸性幼稚，⑹閉經，⑺實驗室檢查：血ACTH↑，CORT↓，FSH↑，LH↑，E2↓，T↓，DHEA↓，17-OHCS↓，17-KS↓。4例患者住院期間予醋酸氫化可的松片替代治療，同時予拜新同降壓、氯化鉀緩釋片補鉀、碳酸鈣補鈣等治療。出院時復查血鉀、血壓正常。

腎上腺皮質激素和性激素的合成需要多種生物酶的參與，17α-羥化酶是當中必不可少的生物酶。當體內17α-羥化酶不足時，機體則不能合成皮質醇和性激素，進而引起一系列臨床癥候群。臨床特征是性發育幼稚、高血壓和低血鉀。根據生物學性別不同，其臨床表現及體征亦不同。46，XX患者特點為第二性征缺如、原發性閉經、子宮及卵巢無發育；46，XY患者特點為異位無發育睪丸，常表現為女性外陰、陰道盲端。王含必[4]等回顧性分析了北京協和醫院自1983年-2010年1月期間收治的48例完全型17α-羥化酶缺乏患者的臨床資料及實驗室檢測結果，顯示本病發病率低，臨床上少見，加之起病癥狀不一，多不典型，常被誤診、漏診，錯過最佳的治療時機。

表1 患者一般情況

表2 實驗室資料

表3 影像學檢查資料及基因檢測資料

表4 用藥劑量、療程及隨訪情況

17α-羥化酶缺陷型除皮質醇合成顯著降低外，所有的性激素的合成也存在缺陷，這種缺陷在胚胎發育期即已存在，影響胚胎。17-oL羥化酶缺陷癥為CAH中非常罕見的類型，屬常染色體隱形遺傳性疾病，是由于編碼該酶的CYP17基因突變而引起。編碼CYP17的基因位于第10號染色體長臂（10q24-25），有8個外顯子和7個內含子，長約13kb。近年來報道CYP的基因突變類型已＞50種，并不斷有新的突變類型被發現[5,6]。CYP17A1基因突變包括點突變、小突變、插入、缺失、剪切位點等。CYP17在腎上腺和性腺中均參與類固醇激素的生物合成，因此，該酶缺陷導致17α-羥化類固醇（雄激素、雌激素、皮質醇、11-去氧皮質醇和17-OPH等）合成極低，負反饋使血ACTH水平升高；同時血孕烯醇酮、孕酮、11-去氧皮質酮、皮質酮及其18-羥產物明顯升高。上述激素變化致臨床表現為：1.男女性分化差，17α-羥化酶缺陷患者的表型均為女性，染色體核型是46，XY的17α-羥化酶缺陷患者睪丸或是在腹腔中，或是腹股溝隱睪，或是在“大陰唇”中，成為男性假兩性畸形[7]；染色體核型為46，XX的17α-羥化酶患者在胚胎發育階段雖無上述問題，但出生后一直處于性激素水平低下狀態，兩者至青春期即使下丘腦-垂體已經啟動，FSH、LH明顯升高，也無月經來潮及第二性征發育，男、女患者幾乎均無陰毛和腋毛生長。直至成年也處于女性性幼稚狀態。因為缺少性激素的刺激，這些患者的骨骺未閉，骨齡小于實際年齡，直至成年，在GH的作用下，還能緩慢生長，最終身高要高于一般同齡女性，且身材纖細。2.鹽皮質激素合成途徑亢進：17α-羥化酶缺陷癥患者不論染色體核型為46，XX還是46，XY，在胚胎期都有皮質醇合成分泌障礙，但因17α-羥化酶阻滯前中間化合物為去氧皮質酮（DOC），其強大的儲鈉排鉀作用，造成血容量增加，致高血壓、低血鉀、堿中毒，并抑制腎素-血管緊張素活性，進而使球狀帶醛固酮的分泌極度減少。其高血壓癥狀可在兒童期即有表現，如果長期不治療，高血壓可以很嚴重并可呈進展性。DOC水平與高血壓程度不完全相關，同時該物質具有強大的理鹽和理糖作用，足以代償皮質醇不足的表現，所以該患者一般無腎上腺皮質功能減退的表現或有輕度腎上腺皮質功能不足癥狀，使該疾病在早期難以被發現，易漏診，應注意鑒別該病[8]。

對于17α-羥化酶缺陷癥患者，GC治療可通過抑制ACTH的過量分泌而使DOC的分泌下降到正常，通常可使高血壓得到緩解[9]。假兩性畸形和性幼稚的處理：性別取向的決定應該在2.5歲以前做出，3歲以后改變性別可能會給患兒帶來嚴重的心理沖突和障礙。男性假兩性畸形作為男孩撫養的患者需要做陰莖尿道成形術，位于腹腔內或發育不全的睪丸應在青春期前切除，以避免發生性腺惡性腫瘤的危險[10]。睪丸女性化患者睪丸切除術應推遲至青春期后進行，以保證患者充分的乳房發育。位于陰囊內并具有正常功能的睪丸可以保留，定期檢測，通過B超、CT、MRI、和（或）睪丸活檢早期發現性腺腫瘤，早期治療。為了保證第二性征的發育，性激素替代治療是必不可少。作為女性生活的患者，在11～12歲開始雌激素替代治療，起始劑量不宜過大。一般3月后乳房和子宮開始生長，以后過渡到雌/孕激素周期治療，6月左右有撤退出血。作為男性生活的患者在12～13歲開始給予雄激素替代治療，雄激素具有促進第二性征發育和骨骼成熟的雙重作用，為了取得最佳的成人最后身高，雄激素的劑量宜從小劑量開始。療過程中的監測必須依據PRA，17-OHP，11-去氧皮質醇，雄激素，尿-KS等調整糖皮質激素，定期監測兒童的身高增長速度和骨齡情況，青春期發育情況。血漿ACTH一般不作為療效觀察指標。一般情況下，如果治療及時且適當，本病預后良好，但療效是否滿意取決于病變的嚴重程度以及開始治療時間的早晚。一般來說，治療開始越早，越規范合理，效果就越好，可望獲得正常的生長、發育和生育能力。