益生菌治療牙周炎療效的Meta分析

佘林 馮巖 曲靜 黃曉宇 丁林燦 盧友光

牙周疾病往往需要進行牙周系統治療或需要輔助使用抗生素或者其他方法增加療效[1]。

益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，能產生確切健康功效從而改善宿主微生態平衡、發揮有益作用的活性有益微生物的總稱。人體內有益生菌種類繁多，與口腔相關的益生菌主要有乳桿菌等。乳桿菌部分菌種或亞型具有強致齲性，而部分菌種或亞型則具有益生特性[2]。目前，有的學者認為在進行牙周系統治療的時候使用益生菌有利于促進新的口腔生物膜形成[3]。本研究收集益生菌治療牙周病的臨床隨機對照研究進行Meta分析，系統評價其治療效果。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：國內外公開發表的關于益生菌治療牙周炎的隨機對照研究；②研究對象：患有慢性牙周炎的患者；③干預措施：干預組給予益生菌制劑與齦下刮治和根面平整(SRP)治療，對照組僅接受齦下刮治和根面平整治療；④結局指標：牙周指數(PI)，牙齦指數(GI)，探診出血指數(BOP)，探診深度(PD)，附著喪失(CAL)，牙齦卟啉單胞菌(Pg)菌數、中間普氏菌(Pi)菌數、放線桿菌(Aa)菌數。

1.1.2 排除標準 ①重復或不全的文獻；②非英文、非中文文獻；③干預組和對照組接受除益生菌與牙齦刮治以外的治療；④研究對象合并嚴重器質性疾病。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane library、Embase、中國知網醫學數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、維普中刊數據庫。中文檢索詞：牙周炎、益生菌、乳酸桿菌、隨機對照研究；英文檢索詞：periodontitis，periodontal therapy，probiotics，lactobacillus，randomized controlled trial。

1.3 質量評價與資料提取

2 位研究者獨立完成文獻篩選、提取資料與結果核對，并對納入研究進行偏倚風險評價。存在意見分歧時通過分析討論或根據第3位研究人員的意見解決。提取資料內容包括：納入研究的作者、發表時間、研究例數、性別比例、治療方案與療程、結局指標結果。

1.4 統計分析

運用Excel軟件記錄文獻資料，RevMan 5.4進行Meta分析。卡方檢驗分析納入研究的異質性。各研究之間若不存在異質性(P>0.10，I2≤50%)則采用固定效應模型分析，若存在異質性(P<0.10，I2≥ 50%)則采用隨機效應模型。計量變量采用均數差(WMD)或標準均數差(SMD)作為療效效應量，以95%可信區間(95%CI)表示，顯著性界限定位P<0.05。

2 結 果

2.1 檢索結果

共檢索出文獻177 篇，閱讀摘要初篩后剔除非動物研究、綜述、重復文獻、非中英文文獻等共147 篇。通篇閱讀后剔除其他治療方案的研究、研究對象非牙周炎患者的研究等共24 篇。最終納入研究6 篇。

2.2 納入研究的特征

6 篇文獻均為隨機對照研究，基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。

表 1 納入研究的基本特征

注： T： 益生菌組； C： 安慰劑組； SRP： 齦下刮治與根面平整； ①： PI； ②： GI； ③： PD； ④： BOP； ⑤： CAL； ⑥：Pg菌數； ⑦：Aa菌數； ⑧：Pi菌數

表 2 納入研究偏倚風險評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 PI下降值 共納入4 個隨機對照研究(139 例患者)，異質性檢驗提示各研究間存在異質性(P=0.008，I2=75%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果示益生菌組PI下降值顯著高于安慰劑組[MD= 0.30，95%CI=(0.05，0.56)，P=0.02](圖 1)。

2.3.2 GI下降值 共納入4 個隨機對照研究(139 例患者)，異質性檢驗提示各研究間存在異質性(P<0.001，I2=89%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果示益生菌組GI下降值顯著高于安慰劑組[MD= 0.35，95%CI=(0.04，0.67)，P=0.03](圖 2)。

2.3.3 BOP下降值 共納入3 個隨機對照研究(98 例患者)，異質性檢驗提示各研究間不存在異質性(P=0.65，I2= 0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果示益生菌組BOP下降值顯著高于安慰劑組[MD= 5.28，95%CI=(4.33，6.24)，P<0.001](圖 3)。

圖 1 益生菌與安慰劑對牙周炎患者PI改變比較的Meta分析

圖 2 益生菌與安慰劑對牙周炎患者GI改變比較的Meta分析

圖 3 益生菌與安慰劑對牙周炎患者BOP改變比較的Meta分析

2.3.4 PD下降值 共納入4 個隨機對照研究(128 例患者)，異質性檢驗提示各研究間存在異質性(P<0.001，I2=91%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果示益生菌組PD下降值顯著高于安慰劑組[MD=0.37，95%CI=(0.01，0.73)，P=0.04](圖 4)。

2.3.5 CAL下降值 共納入4 個隨機對照研究(128 例患者)，異質性檢驗提示各研究間存在異質性(P=0.02，I2=69%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果示益生菌組CAL下降值顯著高于安慰劑組[MD=0.34，95%CI=(0.06，0.63)，P=0.02](圖 5)。

圖 4 益生菌與安慰劑對牙周炎患者PD改變比較的Meta分析

圖 5 益生菌與安慰劑對牙周炎患者CAL改變比較的Meta分析

2.3.6Pg菌數下降值 共納入3 個隨機對照研究(100 例患者)，異質性檢驗提示各研究間不存在異質性(P=0.84，I2= 0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果示益生菌組Pg菌數下降值顯著高于安慰劑組[MD=1.09，95%CI=(0.37，1.81)，P=0.003](圖 6)。

2.3.7Aa菌數下降值 共納入3 個隨機對照研究(100 例患者)，異質性檢驗提示各研究間不存在異質性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果示益生菌組Aa菌數下降值與安慰劑組無顯著差異[MD=0.61，95%CI=(-0.07，1.29)，P=0.08](圖 7)。

2.3.8Pi菌數下降值 共納入3 個隨機對照研究(100 例患者)，異質性檢驗提示各研究間不存在異質性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果示益生菌組Pi菌數下降值與安慰劑組無顯著差異[MD=0.47，95%CI=(-0.40，1.33)，P=0.29](圖 8)。

圖 6 益生菌與安慰劑對牙周炎患者Pg菌數改變比較的Meta分析

圖 7 益生菌與安慰劑對牙周炎患者Aa菌數改變比較的Meta分析

圖 8 益生菌與安慰劑對牙周炎患者Pi菌數改變比較的Meta分析

3 討 論

對于牙周病的防治在于控制菌斑和保護牙周生態系統。牙周病的致病菌包括牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、放線桿菌、福賽擬桿菌和螺旋體等，其在牙周袋中定植，產生致病酶，毒素等代謝產物，破壞牙周組織[10-11]，有學者認為口腔幽門螺桿菌與慢性牙周炎基礎治療的療效也存在相關性[12]。在口腔中最常見的益生菌是乳酸桿菌和雙歧桿菌。乳酸桿菌可以在牙表面定殖，和致病菌一起進入到牙菌斑內部，抑制致病菌生長[13]。有文獻報道,乳酸桿菌能夠抑制牙周致病菌Pg、Pi、Aa等致病菌的生長[14]。雙歧桿菌是厭氧菌，對環境耐受能力較差，目前研究較為局限。

本研究共納入6 個隨機對照研究，包含197 例牙周炎患者，干預組藥物均為含有乳酸桿菌的益生菌制劑。Meta分析結果顯示，除了接受正常的牙齦刮治外，益生菌治療組的牙周炎患者治療前后PI、GI、BOP、PD、CAL的下降值均顯著高于與安慰劑組，這提示在牙周炎患者的治療中加入益生菌具有較好的輔助治療作用。乳酸桿菌對于牙周炎的治療效果可能與其產生的羅氏菌素有關[15]。文獻報道，羅氏菌素在較廣的pH范圍內均有較強的廣譜抗菌活性，并能耐受脂肪水解酶和蛋白水解酶的分解作用，同時具有抑制促炎性細胞因子的作用[16]。

在牙周炎的眾多致病菌中，Pg具有很強的侵襲能力，其產生的胞外蛋白酶會破壞牙周上皮屏障，使得牙周致病菌更容易進入到牙周結締組織而導致牙周炎癥[17]。本研究發現益生菌治療組的牙周炎患者治療前后口腔Pg菌數下降值顯著高于安慰劑組，提示在牙周治療中，益生菌針在一定程度上抑制Pg的增殖并有效控制牙周的感染。有學者認為不同種類病原體在侵襲過程中存在一定的拮抗作用，在牙周炎患者中Aa可以減弱Pg的侵襲能力[18]。但是本研究發現Aa、Pi菌數下降值與安慰劑組無顯著差異，可能與菌株之間的拮抗作用有關。

本研究的研究過程中還存在一定的局限性。本研究只納入了中文和英文文獻，其他語種的文獻未被納入。此外，納入研究的樣本量仍不夠大，檢驗效能可能不夠，進而對最終的結果有一定影響。這些局限性均可能使Meta分析結果產生偏倚，而降低結果的可靠性。綜上所述，益生菌在牙周炎的治療與預后中具有一定的輔助作用，但仍需多中心大樣本研究進一步證明益生菌的臨床治療價值。