新疆地區非綜合征型唇腭裂環境因素的研究

閆廣鵬 李軍

非綜合征型唇腭裂(NSCL/P)是較常見的出生缺陷性疾病，由于家族史、地理環境、孕婦年齡及接觸暴露因素不同，在全球的發病率不同，中國平均發病率約為1.3/1 000，高于世界平均發病率[1]，NSCL/P給患者的健康、生活質量、語言交流及家庭經濟帶來嚴重影響,是社會公共衛生領域普遍關注的問題之一[2-3]。

目前研究認為NSCL/P的致病因素為基因和環境的相互作用造成，基因方面的研究認為VAX1、CDH1、IRF6等基因與NSCL/P的發生存在密切關聯，環境因素方面認為孕婦年齡、家族史、懷孕期間接觸的暴露因素等與NSCL/P的發生有密切關系[4-6]。

本研究選取中國新疆地區的維吾爾族NSCL/P患者進行研究，探討環境因素與NSCL/P發病的相關性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取新疆地區2014～2017 年就診于新疆維吾爾自治區人民醫院的NSCL/P患者156 例作為病例組，同時選取正常新生兒305 例作為對照組，所有病例組和對照組均經3 名以上副主任醫師診斷，本研究通過倫理委員會審批，所有參與對象父母簽訂知情同意書。

病例組納入標準：①三代以內均居住在新疆地區的維吾爾族人群；②患有NSCL/P的患者；③不伴有其他先天缺陷性疾病；④父母為研究對象的直系父母。

對照組納入標準：①三代以內均居住在新疆地區的維吾爾族人群；②無任何先天性缺陷疾病；③父母為研究對象的直系父母。

1.2 研究內容

對所有參與者的父母進行面對面的問卷調查，調查項目包括研究對象及父母年齡，母親孕期生病情況、吃藥、補充營養、飲食情況，家庭經濟狀況和雙親家族遺傳史，研究對象的胎次及妊娠型，同胞有無缺陷性疾病等。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對收集的數據進行統計分析，對納入的環境因素進行卡方檢驗和Logistic單因素和多因素回歸分析，對P<0.05認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例組和對照組基本情況

156 例NSCL/P患者中，單純唇裂19 例(12.2%)，唇裂伴腭裂88 例(56.4%)，單純腭裂49 例(31.4%)；病例組中農村戶口為116 例(74.4%)，城市戶口為40 例(25.6%)，對照組中農村戶口為108 例(35.4%)，城市戶口為197 例(64.6%)。

2.2 2 組父母及家庭情況

2 組中孕婦年齡和父親年齡與NSCL/P無統計學意義(P>0.05)；胎次方面，病例組三胎以上占的比例明顯高于對照組，2 組比較三胎以上相對于一或二胎是NSCL/P的危險因素(OR=2.17，95%CI:1.45-3.24)；家庭經濟方面，對照組的高等經濟條件占的比例(51.1%)明顯高于病例組(25.0%)，2 組比較，家庭低、中等經濟條件相對于高等經濟條件是NSCL/P的危險因素(OR=6.24,95%CI:3.69-10.57；OR=1.96,95%CI:1.21-3.18)(表 1)。

表 1 2 組父母及家庭基本情況

表 2 雙親家族史及同胞患病情況

2.3 雙親家族史及同胞患病情況

母親家族史、父親家族史、同胞患有NSCL/P是NSCL/P發生的危險因素(OR=5.59，95%CI：2.95-10.62；OR=2.67：95%CI：1.50-4.78；OR=4.24，95%CI：1.77-10.15)；雙親家族其他缺陷性疾病史、同胞患其他缺陷性疾病與NSCL/P發病無相關性(P>0.05)(表2)。

2.4 2 組孕婦服用藥物情況

2 組孕婦在服用藥物方面進行分析，在止吐藥、鎮靜藥、保胎藥、補血藥兩組比較統計學無意義(P>0.05)，在抗生素、感冒藥、解熱鎮痛藥、鎮咳藥，2 組進行統計學分析，有統計學意義(P<0.05)(表 3)。

2.5 孕婦接觸暴露史情況

孕婦懷孕期間生病、懷孕期間用藥是NSCL/P發病的危險因素(OR=4.62，95%CI：2.19-9.76；OR=1.99,95%CI：1.04-3.79)；孕期補充維生素及葉酸是NSCL/P的保護性因素(OR=0.09,95%CI：0.06-0.14)；流產史、妊娠型與NSCL/P發病無相關性(P>0.05)(表 4)。

2.6 NSCL/P的多因素Logistic回歸分析

單因素統計分析有統計學意義的影響因素進行多因素分析，結果：母親懷孕期間用藥、母親家族史、父親家族史會增加NSCL/P發病危險；家庭經濟條件、補充維生素及葉酸是NSCL/P的保護性因素(表 5)。

表 3 2 組孕婦服用藥物情況

表 4 孕婦接觸暴露史情況

表 5 NSCL/P多因素Logistic回歸分析

3 討 論

NSCL/P是較長見的出生缺陷性疾病之一，目前研究認為是基因和環境因素相互作用所致，本研究新疆地區環境因素與NSCL/P發病的相關性，結果發現NSCL/P中以唇裂伴腭裂類型發病率最高，單純腭裂次之，單純唇裂發病最低；156 例NSCL/P患者中，農村戶口為74.4%，城市戶口為25.6%，農村地區明顯多于城市，這可能與農村地區醫療條件差，對產檢不重視，收入較低，農民生活質量低，農村孕婦懷孕期間營養較差有關，加上農村地區近親結婚較多，這些因素可能會導致農村地區NSCL/P患者較城市多，與多力昆等[7-10]研究結果是相似的。

2 組中，孕婦年齡和父親年齡與NSCL/P的發病無相關性(P>0.05)；舒申友等[11]研究認為母親懷孕年齡小于19 歲或者大于35 歲是NSCL/P發病的危險因素，父親年齡大于35 歲是NSCL/P發病的危險因素；2012 年Herkrath等[12]的Meta分析認為，父親年齡大于40 歲與20～39 歲相比，使胎兒患NSCL/P的幾率增加58%,母親生育年齡大于40 歲與20～29 歲相比，使胎兒患NSCL/P的幾率增加28%，母親生育年齡在35～39 歲與20～29 歲相比，使胎兒患NSCL/P的幾率增加20%。

本研究中，家庭經濟條件是NSCL/P的保護性因素，這可能與經濟條件好的家庭能接受更好的醫療服務，平時注意醫療保健，孕婦身心狀態好，定期進行產檢，避免接觸危險因素，孕前及孕期補充充足的營養物有關，這與Acua-González等[13]的研究基本一致。

生育三胎或以上是NSCL/P的危險因素，這可能與新疆地區的維吾爾族人群以多子多福為主要特點的生育觀念對新疆廣大家庭造成的影響，使本來就不富裕的家庭條件，雪上加霜，使孕婦得不到良好的醫療保健，同時，廣大維吾爾族人群普遍文化水平較低，對優生優育政策及保健知識了解較少有關，這與于麗麗等[14]的研究結果認為單胎是NSCL/P的保護性因素，結果是一致的。

父母家族史是NSCL/P的危險因素，NSCL/P患者中具有家族史的占有一定的比例，柯星等[15]對1 967 例NSCL/P患者進行研究，其中164 例(8.34%)患者有家族史，唇裂合并腭裂、唇裂合并牙槽裂、單純性唇裂和單純性腭裂家族史占有率分別為:9.65%、8.54%、8.11%和6.19%，認為家族史與NSCL/P的發生有關；Goto等[16]研究表明425 例NSCL/P中，82 例(19.29%)有家族史，研究認為有家族史背景的患者發生唇裂合并腭裂的風險是單純性唇裂、唇裂合并牙槽裂和單純性腭裂的1.99 倍，單純性唇裂、唇裂合并牙槽裂、唇裂合并腭裂、單純性腭裂家族史占有率分別為10.97%,18.29%,56.09%和14.63%。

母親懷孕期間生病是NSCL/P的危險性因素(OR=4.62)，這可能與孕期生病主要為發熱、感冒，病毒通過胎盤屏障進入胎兒體內造成調節各突起融合的機制發生異常，造成各突起不能正常生長發育，從而造成NSCL/P的發生,Li等[17]研究認為孕婦生病可能增加NSCL/P的發生(OR=3.173,95%CI:1.100-9.149)。

孕婦服用藥物會增加胎兒患NSCL/P的風險(OR=2.53，95%CI:1.29-10.94)，問卷調查發現孕婦生病常服用降溫藥、止痛藥、抗炎藥、抗生素類藥物，胎兒面部的生長發育主要在前3個月完成，在此期間，如果受到可通過胎盤屏障的藥物作用，將會造成胚胎的器官發育異常導致結構和機能的缺陷出現嬰兒畸形的發生；Veroniki等[18]與Enato等[19]的Meta分析研究認為抗癲癇藥物是NSCL/P的危險因素，包括乙琥胺(OR=3.04,95%CI:1.23-7.07),丙戊酸鈉(OR= 2.93,95%CI:2.36-3.69),托吡酯(OR=1.90,95%CI:1.17-2.97), 苯巴比妥(OR=1.83,95%CI:1.35-2.47), 苯妥英鈉 (OR=1.67,95%CI:1.30-2.17),卡馬西平(OR=1.37,95%CI:1.10-1.71)。

補充維生素及葉酸是新疆維吾爾族人群NSCL/P的保護性因素OR=0.36(0.19-0.77)，Angulo-Castro等[20]的研究認為懷孕期間母體缺乏葉酸是胎兒發生NSCL/P的重要危險因素(OR=3.27,95%CI：1.32-8.09)，缺乏維生素也是NSCL/P的重要危險因素(OR=2.6,95%CI:1.19-7.27),葉酸是胎兒生長發育重要的營養素，是身體新陳代謝的重要物質，還是氨基酸合成的必要成分，是機體細胞發育和生長不可缺少的，葉酸對細胞的分裂繁殖及促進蛋白質的生成起著重要的作用，如果在懷孕期間缺乏葉酸，可能導致嬰兒出現結構和功能上的缺陷[21-22]。

綜上所述，孕婦服用藥物是新疆地區NSCL/P的危險因素，應該加強優生優育政策的宣傳，加強醫療保健知識，避免盲目的服用一些致畸性的藥物，預防唇腭裂的發生，從而提高家庭生活質量；在懷孕期間孕婦應加強營養品的攝入，多吃富含蛋白質高的食物，葉酸及維生素的攝入是不可缺少的，注意營養平衡，多吃蔬菜和水果，同時，孕婦不能經常煩惱焦慮，保持良好的身心健康，加強身體的抵抗力，盡量減少孕期期間生病。