嗜酸性粒細胞性胃腸炎24例臨床分析

劉 佳 張志文 丁 杰 王 新

空軍軍醫大學西京消化病醫院消化內科(710032)

背景：嗜酸性粒細胞性胃腸炎(EGE)是一種少見的胃腸道疾病，以胃腸壁內嗜酸性粒細胞(EOS)浸潤為特征。迄今為止，國內外對于EGE的認識主要源于個案報道和一些小型病例分析。目的：分析EGE的臨床、內鏡、組織病理學特點以及治療和復發情況。方法：對2008年11月—2018年6月西京消化病醫院收治的24例EGE患者進行回顧性分析。結果：24例EGE患者確診時平均年齡44.4歲，男性多于女性(1.4∶1)；5例(20.8%)有過敏性疾病和(或)過敏史；13例(54.2%)發病有明顯誘因，其中11例與飲食因素有關。臨床表現以腹痛(66.7%)、腹瀉(58.3%)為主。14例(58.3%)外周血EOS計數升高。腹部超聲/CT檢查提示3例大量腹水。內鏡下表現多為黏膜點、片狀充血水腫、糜爛、潰瘍。內鏡活檢結直腸(80.0%)、回腸末端(80.0%)、十二指腸(75.0%)EOS浸潤陽性率最高；根據浸潤深度，黏膜型19例(79.2%)，肌層型2例(8.3%)，漿膜型3例(12.5%)。糖皮質激素聯合對癥支持治療可迅速緩解癥狀，但約半數患者因飲食不當或停藥復發。結論：EGE臨床少見，糖皮質激素聯合對癥支持治療有效但易復發。當懷疑EGE時應同時完善胃鏡和結腸鏡檢查，并多部位、多點取活檢，尤其是在結直腸、回腸末端和十二指腸取活檢以提高診斷率。

嗜酸性粒細胞性胃腸炎(eosinophilic gastro-enteritis, EGE)是一種以嗜酸性粒細胞(eosinophils, EOS)異常浸潤胃腸壁并脫顆粒為特征的少見疾病，最早于1937年由Kaijser報道。EGE可發生于胃腸道任何部位，臨床表現具有多樣性，嚴重程度不一，缺乏特異性。診斷主要依靠內鏡活檢標本或手術切除標本病理檢查或腹水查見大量EOS，并排除其他引起EOS增多的疾病。飲食剔除和糖皮質激素是EGE的一線治療選擇，反復復發和難治性患者需考慮使用免疫抑制劑和生物制劑。與嗜酸性粒細胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)不同，EGE目前尚無國際或國內診治指南或共識。加之臨床醫師對該病缺乏足夠認識，易導致誤診、漏診。本研究通過回顧性分析空軍軍醫大學西京消化病醫院10年來24例EGE患者的臨床資料，以期提高該病的診治水平。

對象與方法

一、研究對象和診斷標準

連續納入2008年11月—2018年6月在空軍軍醫大學西京消化病醫院住院并確診為EGE的患者。入選者須符合以下診斷標準[1-2]：具有胃腸道癥狀，組織病理學檢查證實一處或多處胃腸組織有EOS浸潤,或腹水細胞病理學查見大量EOS，并排除其他引起EOS增多的疾病，如寄生蟲感染、細菌感染、乳糜瀉、食物或藥物過敏、炎癥性腸病、EOS增多癥、結締組織疾病、惡性腫瘤、功能性消化不良等。

所有內鏡活檢病理切片由同一名經驗豐富的病理科專家再次審閱。結合既往文獻報道[2-4]，本研究將≥20個EOS/HPF定義為病理性EOS浸潤。

根據EOS浸潤深度將EGE分為三型[5]。①黏膜型：病變僅累及黏膜層和黏膜下層，無消化道梗阻，無EOS性腹水；②肌層型：病變侵及肌層，常引起幽門梗阻或腸梗阻，無EOS性腹水；③漿膜型：病變累及漿膜，以EOS性腹水為特征。同時存在黏膜和肌層受累者歸為肌層型；同時存在黏膜、肌層和漿膜受累者歸為漿膜型。

二、方法

回顧性分析24例EGE患者的相關臨床資料，包括性別、年齡、居住環境、過敏史、誘因、臨床表現、實驗室、影像學、內鏡、組織病理學檢查結果、臨床分型、治療方案以及療效和復發情況。

三、統計學分析

結 果

一、一般資料

共24例符合診斷標準的EGE患者納入研究，男性14例，女性10例；確診年齡10～76歲，平均(44.4±18.8)歲。其中兒童和青少年3例，年齡10～16歲，平均(13.3±3.1)歲；成人21例，年齡24～76歲，平均(48.8±15.6)歲。長期居住于農村者多于長期居住于城市者。5例(20.8%)患者有過敏性疾病和(或)過敏史，13例(54.2%)發病有明顯誘因。每例患者都至少有一種消化道癥狀，包括腹痛、腹瀉、腹脹、惡心嘔吐、便血；黏膜受累者影響消化吸收，可導致體質量下降，累及肌層者可引起消化道梗阻，累及漿膜者常出現腹水(表1)。

二、實驗室檢查

1. 血液學檢查：14例(58.3%)外周血EOS計數升高，絕對值為(0.57～18.86)×109/L；3例(12.5%)輕度貧血；4例(16.7%)血小板計數輕度高于正常。3例(12.5%)低白蛋白血癥。8例(33.3%)電解質紊亂，多表現為低鉀、低鈉、低氯血癥。33.3%(7/21)紅細胞沉降率(ESR)加快(23～48 mm/h)；40.0%(8/20)超敏C反應蛋白(hsCRP)升高(9.44～89.8 mg/L)。58.3%(7/12)血清IgE升高(173～2 840 IU/mL)。

表1 24例EGE患者的臨床特征

a其中1例同時有支氣管哮喘和藥物過敏史；b與進食肉類、豆制品或腌制食品有關

2. 糞便檢查：24例患者均行糞便查蟲卵，每例平均3次(1～4次)，結果均為陰性。6例(25.0%)糞隱血試驗陽性。66.7%(6/9)糞便涂片示腸道菌群失調，其中Ⅰ度失調4例，Ⅱ度失調2例[6]。4例患者行糞便難辨梭菌毒素檢測，結果均陰性。

3. 腹水檢查：3例患者因腹部超聲/CT檢查提示大量腹水而進行腹水細胞病理學檢查，腹水外觀呈淡黃色，生化提示為滲出液，均查見大量EOS，未查見惡性腫瘤細胞。

4. 骨髓穿刺活檢：7例患者行骨髓穿刺活檢術，6例檢出EOS增多，以成熟EOS為主，未查見明顯惡性骨髓增生。

三、影像學檢查

24例患者均行腹部超聲和(或)腹部CT檢查，發現腹腔淋巴結腫大5例，大量腹水3例，食管壁增厚1例，胃壁增厚1例，腸壁增厚4例。

四、內鏡和組織病理學檢查

24例患者均行內鏡檢查，完成胃鏡、結腸鏡、小腸鏡、膠囊內鏡檢查者分別為20例、22例、1例和3例。內鏡下表現多為黏膜點、片狀充血水腫、糜爛、潰瘍、黏膜粗糙、黏膜隆起、出血，以及血管模糊、管腔狹窄。3例幽門螺桿菌陽性。

24例患者均于內鏡檢查時在黏膜異常部位以及周圍相對正常黏膜處多點取活檢，每例平均6.3塊(2～15塊)。23例經內鏡活檢病理檢查證實胃腸組織EOS浸潤，結直腸、回腸末端、十二指腸、胃活檢陽性率分別為80.0%、80.0%、75.0%和33.3%，前三處EOS均值均明顯大于20個/HPF(表2)。EOS僅浸潤胃、十二指腸、回腸末端、結直腸者分別為1例、5例、4例和8例；1例同時累及胃和回腸末端，3例同時累及胃和結直腸，1例同時累及回腸末端和結直腸。按EOS浸潤深度分型，黏膜型19例(79.2%)，肌層型2例(8.3%)，漿膜型3例(12.5%)。2例肌層型判斷依據為：1例胃鏡活檢提示EOS浸潤，內鏡下見胃竇腔變形、幽門狹窄，腹部CT檢查示胃壁增厚，患者有幽門梗阻表現；1例結腸鏡活檢提示EOS浸潤，腹部CT檢查示升、橫結腸重度水腫、增厚，患者有腸梗阻表現。1例漿膜型患者胃、腸黏膜活檢均未查見EOS浸潤，根據腹水查見大量EOS，并排除其他病因后確定為漿膜型。

表2 內鏡活檢標本取材部位、活檢陽性率和EOS浸潤程度

五、治療和效果

13例患者接受糖皮質激素治療，口服醋酸潑尼松片20～40 mg/d，聯合對癥支持治療，平均3.7 d(1～14 d)后癥狀緩解，復查血常規EOS計數均有所下降。11例患者僅接受對癥支持治療，平均6.1 d(2～18 d)后癥狀緩解。

六、隨訪和復發情況

隨訪截止至2018-11-30，1例死亡，18例存活，5例失訪。中位隨訪時間48個月(5～120.6個月)。52.6%(10/19)隨訪過程中出現疾病復發，多發生于飲食不當或停用糖皮質激素后，其中6例服用糖皮質激素者再次用藥仍有效，4例僅接受對癥支持治療者中1例因“營養不良”死亡。無惡變患者。

討 論

EGE是一種少見的胃腸道疾病。迄今為止，國內外對于EGE的認識主要源于個案報道和一些小型病例分析，缺少大型前瞻性研究驗證。空軍軍醫大學西京消化病醫院消化內科近10年共收治24例EGE患者，平均每年2～3例，平均確診年齡為44.4歲，男性發病多于女性(1.4∶1)，而美國兩項基于大型數據庫的調查結果顯示女性患病率略高于男性[7-8]。與Spergel等[9]的調查結果不同，在本組EGE患者中,長期居住于農村者多于長期居住于城市者(1.7∶1)。

EGE的病因和發病機制尚不清楚，可能是環境因素、遺傳易感性、菌群失調共同作用的結果。作為EGE發病機制中的關鍵細胞，EOS通過IgE或Th2介導的免疫反應引起胃腸道損傷。研究[7]顯示，與對照者相比，EGE患者多存在過敏史，如食物過敏、藥物過敏、支氣管哮喘、鼻炎、鼻竇炎、濕疹、蕁麻疹、皮炎等。本研究中5例(20.8%)患者有過敏性疾病和(或)過敏史，13例(54.2%)發病有明顯誘因，其中11例與飲食因素有關，1例與服藥有關，均提示EGE可能與變態反應相關，某些過敏原可能是病因或誘因之一，因此剔除食物過敏原可作為EGE的預防或治療手段。66.7%(6/9)的患者存在腸道菌群失調，也提示了腸道菌群失調與EGE之間的聯系，但其為EGE的原因還是結果仍需進一步探討。

本組患者臨床表現中以腹痛(66.7%)、腹瀉(58.3%)最為多見，其次分別為體質量減輕、腹脹、惡心嘔吐、便血、腹水等，主要與EOS浸潤部位、浸潤程度和深度有關。

外周血EOS計數升高可為EGE的診斷提供重要線索，但不能作為診斷標準。本組58.3%的患者外周血EOS計數升高，經治療后均有所下降，故在EGE診治過程中需關注EOS絕對值的變化，但即使EOS計數正常也不能排除本病。其他指標如ESR、hsCRP、IgE均為非特異性指標，對診斷有一定提示作用。骨髓細胞學檢查有助于排除其他疾病，對鑒別診斷有重要意義。腹部超聲和CT檢查可顯示胃腸壁增厚、局部腸系膜淋巴結腫大和腹水，表現缺乏特異性，但可用于評估病變部位、范圍和程度，為內鏡活檢提供較準確的定位，有助于疾病分型，以及排除消化道惡性腫瘤、克羅恩病等。

EGE內鏡表現缺乏特異性，常表現為黏膜點、片狀充血水腫、糜爛、潰瘍等。EOS浸潤呈局灶性分布，也可累及相對正常的黏膜，因此應在異常黏膜以及相對正常黏膜處進行多點活檢。EGE可發生于胃腸道任何部位，既往文獻表明以胃十二指腸受累最為多見[5]，而本研究活檢病理顯示活檢陽性率依次為結直腸(80.0%)、回腸末端(80.0%)、十二指腸(75.0%)和胃(33.3%)。故當懷疑EGE時，應同時完善胃鏡和結腸鏡檢查，推薦對胃體、胃竇、十二指腸、回腸末端、各段結腸多部位、多點取活檢，尤其是結直腸、回腸末端、十二指腸球部和降部，以提高診斷率。本組活檢陽性標本中，除胃黏膜外，十二指腸、回腸末端和結直腸黏膜EOS計數均明顯升高(遠大于20個/HPF)。由于本組患者臨床表現以胃腸道癥狀而非食管癥狀為主，故未常規取食管活檢，不能排除部分病例可能合并EoE。鑒于近年來EoE發病率和患病率均迅速增加[10]，EGE患者亦應行食管活檢，以排除合并EoE的可能性。

Chang等[2]對1987—2007年美國Mayo Clinic收治的59例EGE患者進行回顧性分析，結果顯示黏膜型、肌層型和漿膜型分別占88.1%、5.1%和6.8%，與早期報道(Talley等[11]，黏膜型57.5%，肌層型30.0%，漿膜型12.5%)相比，疾病分型譜有所改變，黏膜型增多，肌層型和漿膜型減少。本組EGE患者亦以黏膜型占絕對多數(79.2%)。這一現象與近年內鏡檢查的普及相一致，隨著內鏡檢查的廣泛應用，患者處于疾病早期時即可被診斷，及時、有效的治療減少了EGE向肌層型、漿膜型進展。

目前針對EGE的治療主要包括飲食治療和藥物治療。避免再次食用確定或可疑的食物過敏原，可起到預防和治療作用[12]。糖皮質激素通常作為EGE的一線治療藥物，臨床上以口服醋酸潑尼松片最為常用，推薦初始劑量為20～40 mg/d，使用2周，根據癥狀逐漸減量，多數患者的癥狀可得到迅速、有效的緩解，外周血EOS計數降至正常。布地奈德可發揮高效局部抗炎作用，不良反應更少。然而約60%的患者在糖皮質激素減量或停藥后會復發，復發患者重新使用糖皮質激素仍有效[13]。其他治療藥物，包括硫唑嘌呤、抗腫瘤壞死因子(TNF)制劑、肥大細胞膜穩定劑、白三烯受體拮抗劑、抗白細胞介素-5(IL-5)制劑、抗IgE制劑等亦有應用和研究。本研究顯示糖皮質激素聯合對癥支持治療效果較好，與僅接受對癥支持治療者相比癥狀緩解更快。但無論是否接受糖皮質激素治療，均有約半數患者復發，復發多發生于飲食不當或停用糖皮質激素后。故對于有過敏史以及有明顯誘因的患者，應盡量避免食用相關食物、藥物。一項納入43例EGE患者的遠期療效研究[13]顯示，約40%的患者可自行緩解，且未再復發；約50%的患者病情較復雜，出現復發或慢性化病程；確診時不能自行緩解而需接受藥物治療(糖皮質激素、酮替芬、西替利嗪、色甘酸鈉等)、外周血EOS計數升高、肌層型、近端小腸受累以及廣泛病變者復發率較高。此外，Chen等[14]指出青年(<20歲)可能是EGE復發的危險因素之一。

綜上所述，對于存在不明原因、慢性反復發作的消化道癥狀的患者，在排除其他疾病后，應考慮EGE可能。EGE的臨床、影像學和內鏡表現均缺乏特異性，胃腸壁組織病理學檢查是診斷的關鍵。該病全消化道均可受累，故患者應同時行胃鏡和結腸鏡檢查，并多部位、多點取活檢以提高診斷率，尤其是結直腸、回腸末端、十二指腸球部和降部活檢。糖皮質激素聯合對癥支持治療可在較短時間內緩解癥狀，但易復發，糖皮質激素的替代制劑或方法仍需進一步研究。本研究作為一項病例數較多的EGE相關臨床研究，可為該病的診斷和治療提供一定參考，但單中心回顧性研究設計存在樣本來源有限、部分臨床資料缺失等缺陷，難以全面反映疾病特點，并影響進一步深入分析，導致研究結果推廣受限。因此，對于EGE尚需開展大規模多中心前瞻性研究以深入探索疾病進程、臨床特征、最佳治療策略和長期隨訪結果。