替吉奧對比卡培他濱治療胃腸道腫瘤的系統綜述和meta分析

陳 勤 王 喆 趙宏濤

中國人民解放軍總醫院 解放軍醫學院藥學部臨床藥學中心1(100853) 天津醫科大學第二醫院藥學部2

背景：替吉奧和卡培他濱同屬于第三代口服氟尿嘧啶類化療藥物，在胃腸道腫瘤治療中被廣泛使用。近年關于兩者臨床療效和安全性的研究雖多，但結果不一。目的：比較替吉奧與卡培他濱用于治療胃腸道腫瘤的療效和安全性。方法：在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library中檢索對比替吉奧與卡培他濱治療胃癌和結直腸癌的英文文獻，對各研究進行系統綜述并應用RevMan 5.3軟件進行meta分析。結果：根據設置的標準共13篇文獻納入分析，包括3 540例患者。Meta分析結果顯示，在胃癌和結直腸癌患者中，替吉奧與卡培他濱的總有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)差異均無統計學意義(ORR: OR=0.97, 95% CI: 0.67～1.39, P=0.86; DCR: OR=1.15, 95% CI: 0.74～1.79, P=0.52; OS: HR=0.96, 95% CI: 0.91～1.01, P=0.15)；按腫瘤部位進行亞組分析，結果不變。在無進展生存期(PFS)方面，替吉奧在患者總體和結直腸癌患者中優于卡培他濱(總體：HR=0.94, 95% CI: 0.89～0.98, P=0.008；結直腸癌：HR=0.93, 95% CI: 0.88～0.98, P=0.004)。替吉奧手足綜合征發生率顯著低于卡培他濱(3-4級：OR=0.07, 95% CI: 0.04～0.13, P=0.000)，但3-4級白細胞減少、便秘、腹瀉發生率高于卡培他濱。結論：臨床治療胃和結直腸癌時，以替吉奧為基礎的化療方案可作為一種優選方案。

胃癌和結直腸癌是胃腸道惡性腫瘤中最主要的兩類。最新全球癌癥統計數據顯示，胃癌為全球第五大高發腫瘤，在全球癌癥死因中排名第三，結直腸癌則在癌癥發生率和死亡率中分居第三和第二位[1]。近十年來，全球范圍內的結直腸癌患者數迅速增加[2]。

氟尿嘧啶類藥物用于胃癌和結直腸癌的治療已有十余年，現已成為兩者的基礎化療用藥，但治療方案不完全相同。替吉奧(tegafur gimeracil oteracil potassium, S-1)和卡培他濱(capecitabine)同屬于第三代口服氟尿嘧啶類化療藥物，目前已有大量研究證實了兩者用于治療胃腸道腫瘤的療效和安全性，但關于兩者臨床療效和安全性的比較研究結果不一，因此整合分析已發表文獻中的相關數據對于臨床選擇優勢治療藥物具有重要意義。本研究采用meta分析方法，整合分析、比較替吉奧與卡培他濱用于治療胃腸道腫瘤的療效和安全性。

資料與方法

一、檢索策略

在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library中，以“S-1”、“capecitabine”、“gastric cancer”、“stomach cancer”、“rectal cancer”、“colon cancer”、“colorectal cancer”、“gastrointestinal cancer”以及上述各檢索詞的類似表達詞組進行排列組合為檢索詞，在all fields位置檢索英文文獻；不設置文獻發表年限限制；檢索時間截至2017年12月。文獻納入標準：①患者年齡大于18歲；②組織病理學診斷明確的胃癌和(或)結直腸癌；③無心臟、肝臟、腎臟、脾臟、胰腺、骨髓等功能不全；④無化療禁忌證；⑤含替吉奧和卡培他濱的對照研究，聯合化療方案中的其他化療藥物相同，并給予患者充分的對癥支持治療；⑥英文文獻。文獻排除標準：①文獻綜述、會議紀要、專家講座論壇、指南、病例報道、新聞、信函、專利等；②重要信息不完整，如只報道血液學或胃腸道毒性而未提及具體的諸如白細胞計數下降、惡心、嘔吐等指標、癥狀；③實驗組和(或)對照組病例數較少(n<16)；④交叉試驗。

二、信息提取

療效指標：總有效率(overall response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)。生存指標：總生存期(overall survival, OS)、無進展生存期(progression-free survival, PFS)。安全性指標：血液學不良事件(貧血、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少等)、胃腸道不良事件(惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等)、手足綜合征、肝腎損害等。

三、文獻質量評價

文獻質量評價參考 Cochrane協作網偏倚風險評價標準，評價內容包括七個方面：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③對受試者、研究人員盲法的實施；④對結局評價者盲法的實施；⑤結局資料不完整；⑥選擇性報告結果；⑦其他偏倚。

四、統計學分析

應用RevMan 5.3軟件進行meta分析，分析結果以森林圖呈現。計數資料以OR值及其 95% CI為效應分析統計量進行描述；生存資料以HR值及其95% CI為效應分析統計量進行描述。異質性檢驗I2<25%表明異質性較低，可采用固定效應模型進行分析；25%50%表明異質性較大，需采用隨機效應模型進行分析。采用漏斗圖分析發表偏倚，對漏斗圖的對稱性進行Begg和Egger檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、文獻檢索結果

根據設置的檢索策略，共檢索到542篇文獻，排除471篇綜述、指南、專利類文獻以及重復文獻后，初步納入71篇文獻；進一步排除信息不完整43篇、每組例數<16例2篇、成本分析4篇、兩組聯合化療方案中的其他化療藥物不同4篇、meta分析5篇后，最終納入13篇英文文獻，其中2篇為摘要，11篇為全文。

二、納入文獻基本信息

13項研究共包括3 540例患者，其中替吉奧組1 761例，卡培他濱組1 779例。按研究類型劃分，9項為前瞻性研究，4項為回顧性研究；按腫瘤部位分類，5項為胃癌研究，8項為結直腸癌研究；按用藥方案分類，5項為單藥研究，6項聯合奧沙利鉑，2項聯合順鉑。各研究基本信息見表1，各研究偏倚分析見圖1。隨機對照研究均為開放標簽設計，臨床數據由第三方機構或人員進行整理分析，結果均為客觀指標，不受未施盲法的影響，故可以認為開放標簽設計的實施偏倚風險和測量偏倚風險均較低。回顧性研究的隨機序列產生和參與者盲法風險較高，但指標分析仍具有客觀性。

表1 13項納入研究的基本資料

GC：胃癌；AGC：進展期胃癌；CRC：結直腸癌；MCRC：轉移性結直腸癌；ARC：進展期直腸癌；S-1：替吉奧；CAP：卡培他濱；OX：奧沙利鉑；CP：順鉑

三、療效指標分析

1. ORR：采用隨機效應模型進行分析，合并OR=0.97(95% CI: 0.67～1.39,P=0.86)，替吉奧與卡培他濱對胃癌和結直腸癌的ORR差異無統計學意義；按腫瘤部位進行亞組分析，結果不變(圖2)。目測漏斗圖大致對稱，Begg檢驗P=0.732，Egger檢驗P=0.308，提示不存在發表偏倚(圖3)。敏感性分析結果與主分析結果一致，表明結果穩定性較好。

2. DCR：采用隨機效應模型進行分析，合并OR=1.15(95% CI: 0.74～1.79,P=0.52)，替吉奧與卡培他濱對胃癌和結直腸癌的DCR差異無統計學意義；按腫瘤部位進行亞組分析，結果不變(圖4)。目測漏斗圖大致對稱，Begg檢驗P=0.087，Egger檢驗P=0.084，提示不存在發表偏倚(圖5)。敏感性分析結果與主分析結果一致，表明結果穩定性較好。

四、生存指標分析

1. OS：采用固定效應模型進行分析，合并 HR=0.96(95% CI: 0.91～1.01,P=0.15)，替吉奧組與卡培他濱組患者OS差異無統計學意義；按腫瘤部位進行亞組分析，結果不變(圖6)。目測漏斗圖大致對稱，Begg檢驗P=0.402，Egger檢驗P=0.583，提示不存在發表偏倚(圖7)。

圖2 ORR meta分析森林圖

圖4 DCR meta分析森林圖

圖3 ORR漏斗圖分析

圖5 DCR漏斗圖分析

2. PFS：采用固定效應模型進行分析，合并HR=0.94(95% CI: 0.89～0.98,P=0.008)，替吉奧組患者PFS優于卡培他濱組；按腫瘤部位進行亞組分析，胃癌患者中兩組PFS差異無統計學意義(HR=1.02, 95% CI: 0.88～1.18,P=0.81)，結直腸癌患者中替吉奧PFS優于卡培他濱(HR=0.93, 95% CI: 0.88～0.98,P=0.004)(圖8)。目測漏斗圖大致對稱，Begg檢驗P=0.794，Egger檢驗P=0.676，提示不存在發表偏倚(圖9)。

圖6 OS meta分析森林圖

圖8 PFS meta分析森林圖

圖7 OS漏斗圖分析

圖9 PFS漏斗圖分析

五、安全性分析

替吉奧組與卡培他濱組1-2級、3-4級不良事件發生率差異均有統計學意義(1-2級：OR=0.24, 95% CI: 0.14～0.39,P<0.001; 3-4級：OR=0.07, 95% CI: 0.04～0.13,P<0.001)。3-4級不良事件中，替吉奧組白細胞減少(OR=2.43, 95% CI: 1.11～5.31,P=0.026)、便秘(OR=2.44, 95% CI: 1.71～3.48,P=0.000)、腹瀉(OR=1.91, 95% CI: 1.28～2.85,P=0.001)發生率高于卡培他濱組，手足綜合征(OR=0.07, 95% CI: 0.04～0.13,P=0.000)、惡心(OR=0.52, 95% CI: 0.28～0.97,P=0.038)發生率低于卡培他濱組，差異均有統計學意義(表2)。

討 論

替吉奧和卡培他濱同屬于第三代口服氟尿嘧啶類藥物，在胃腸道腫瘤治療中被廣泛使用。本研究采用meta分析方法對兩者的療效和安全性進行比較，共13項符合標準的臨床研究納入分析，結果顯示對于胃癌和結直腸癌的治療，替吉奧與卡培他濱在ORR、DCR、OS方面均無明顯差異。國內其他作者對比替吉奧單藥或聯合用藥與卡培他濱單藥或聯合用藥的meta分析結果亦顯示兩者療效指標無明顯差異[15-17]，與本研究結果一致。

Wu等[18]比較了以替吉奧為基礎與以其他氟尿嘧啶類藥物(5-氟尿嘧啶、卡培他濱)為基礎的化療方案對進展期胃癌的療效和安全性，共納入15項相關研究進行meta分析，結果顯示以替吉奧為基礎的方案與以卡培他濱為基礎的方案臨床療效相似，兩組間ORR、OS 、PFS差異均無統計學意義。而本研究meta分析顯示替吉奧的PFS顯著優于卡培他濱，研究結果的差異可能與本研究納入的不僅僅是胃癌患者，還包括結直腸癌患者有關。按腫瘤部位進行亞組分析，胃癌患者中替吉奧與卡培他濱的PFS相似，結直腸癌患者中兩者PFS則存在顯著差異(HR=0.93, 95% CI: 0.88～0.98,P=0.004)。Ye等[19]比較了以替吉奧為基礎的化療方案與以卡培他濱為基礎的化療方案治療進展期胃癌和結直腸癌的療效和安全性，共納入11項隨機對照研究(1 064例患者)進行meta分析，結果同樣顯示兩組治療方案在進展期胃癌患者中療效相似，ORR和OS差異均無統計學意義。

在藥物毒性方面，本研究分別分析了替吉奧與卡培他濱在手足綜合征以及血液學、胃腸道、神經毒性和肝毒性方面的差異，不良事件根據嚴重程度分為1-2級和3-4級。分析顯示替吉奧組手足綜合征發生率顯著低于卡培他濱組，與國內相關meta分析結果一致[15-17]。但本研究還發現與卡培他濱相比，替吉奧1-2級惡心、腹瀉發生率更高，3-4級白細胞減少、便秘、腹瀉發生率更高。

綜上所述，本系統綜述和meta分析結果提示臨床治療胃和結直腸癌時，以替吉奧為基礎的化療方案可作為一種優選方案。較之已發表的相關系統綜述，本文納入的研究更多、更全面，并對納入研究質量進行嚴格把控，因相關中文文獻中缺乏大樣本臨床試驗，且試驗嚴謹性不一，故僅檢索了英文文獻。納入的隨機對照研究對隨機性和盲法的控制優于回顧性研究，但回顧性研究結果更接近實際臨床用藥環境，更符合真實世界的治療狀況。所有研究均對研究方法和研究結果作了較詳細的描述，對臨床有一定參考意義。此外，本研究還按腫瘤部位進行了亞組分析，分析指標全面，為臨床上胃腸道腫瘤優勢治療方案的選擇提供了有力的參考依據。漏斗圖以及Begg、Egger檢驗提示進行meta分析的各研究間無發展偏倚。

本研究局限性主要在于：研究間用藥方案有所不同，研究對象的選擇也存在差異，但根據異質性檢驗結果采用隨機效應模型在方法學上對此進行了一定的修正。此外，本研究未按用藥方案進行亞組分析，今后擬對不同用藥方案展開進一步的深入分析。

表2 不良事件發生情況