Peutz-Jeghers綜合征研究進展

陳志祥 孟立娜

浙江中醫藥大學附屬第一醫院消化科(310006)

Peutz-Jeghers綜合征(PJS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，其發病率約1/20萬[1]，其中50%的患者伴有家族史，臨床上可見皮膚黏膜黑斑以及胃腸道多發息肉，且消化道息肉有惡變的風險，惡性腫瘤的發生率可高達20%[2]，還會增加其他系統惡性腫瘤的發生率。事實上，如缺乏適當的醫療監督，PJS患者累積癌癥的風險高達93%[3]。本病在國內少見，臨床醫師對其認識尚存不足，故本文就PJS的研究進展作一綜述。

一、發病機制

研究表明位于人體19號染色體短臂(19p13.3)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11(LKB1/STK11)基因的鈍性突變為PJS主要的致病原因。LKB1基因是一種抑癌基因，其表達的LKB1蛋白是一種cAMP依賴的蛋白激酶，通過磷酸化作用調控細胞分化，對維持細胞增殖、凋亡、胚胎、血管發育、細胞極性等細胞功能至關重要。Chen等[4]的研究發現具有致病作用的LKB1基因種系突變是中國家族性PJS患者的常見病因，LKB1基因啟動子區甲基化可能導致了胃腸道息肉的癌變。

LKB1基因調控細胞增殖的主要機制是通過p53依賴的途徑調控Rb蛋白的磷酸化水平而實現的[5]，其中腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是LKB1主要的下游激酶，具有感知機體能量狀態并維持機體能量代謝穩態的作用。George等[6]的研究表明LKB1可能是調節p53依賴的細胞凋亡的信號轉導分子之一，其功能缺失可導致腸上皮細胞凋亡缺陷，這種缺陷是PJS患者胃腸道多發良性錯構瘤性息肉的始發因素，并最終導致向惡性腫瘤轉變。Jiang等[7]的研究發現PJS相關的STK11突變體會產生一種截短蛋白，該截短蛋白會導致p53活性下調，增加癌癥發生風險。

LKB1和其同源類似物在不同的模型系統中對細胞極性均起有調節作用。細胞極性喪失是上皮-間質轉化(EMT)的標志之一，鐘超等[8]的研究表明LKB1可能通過調控EMT從而影響PJS錯構瘤的形態改變以及纖維化進程，LKB1缺失的細胞將發生EMT改變，使細胞增殖和遷移能力增強，提示EMT可能成為PJS新的治療靶點。

目前在PJS患者中已發現了超過400個基因突變[9]。基因的雜合性缺失、移碼突變或無義突變使LKB1氨基酸改變或產生截短蛋白，異常的LKB1蛋白激酶不能被正常磷酸化而失去抑瘤功能，進而導致胃腸道息肉形成以及多器官惡變風險增加。Tchekmedyian等[10]發現具有LKB1基因截短突變者可能會發生嚴重的并發癥，手術次數增多且更易患癌癥。

二、PJS的臨床特征

PJS以廣泛分布的皮膚黏膜黑斑和胃腸道多發息肉為臨床特征。PJS黏膜黑斑多呈淺棕色，顏色均勻，通常小于5 mm，常見于唇、齒齦、頰黏膜、口、鼻、眼周圍，也可分布于小陰唇、龜頭等外生殖器。目前尚無PJS患者皮膚黏膜色素沉著惡變的報道[11]。

PJS息肉分布于全消化道，最常見于小腸，其次為結直腸、胃，其中小腸息肉檢出常見部位依次為近段小腸(十二指腸和空腸上段)、中段小腸、遠段小腸[12]。息肉隨著年齡增長而逐漸生長，并可引起急慢性腹痛、腸扭轉、腸套疊、腸梗阻、胃腸道出血等嚴重并發癥，其中以小腸套疊最常見，還可出現肛門息肉脫垂[13]、膽管梗阻[14]等少見并發癥。研究表明，PJS患者從出生至20多歲時發生腸套疊的風險高達50%，導致腸套疊的息肉直徑一般>15 mm，其中95%的腸套疊發生于小腸，多數需接受手術治療[15]。PJS的表現形式多樣，存在體征分離現象，有黑斑而無消化道息肉、無黑斑有消化道息肉、又有黑斑又有消化道多發息肉這三種臨床表現[16]。因此，對于臨床上僅有消化道多發息肉或僅有黑斑癥狀的患者，家族史顯得格外重要。

多數PJS的病理類型為錯構瘤，少數為腺瘤、增生性、炎性、幼年性息肉或多種類型息肉并存，可伴發消化道外其他部位的錯構瘤[17]。既往認為PJS息肉惡變途徑為錯構瘤-腺瘤-腺癌，但隨著研究地不斷深入，發現PJS的息肉病理多數為腺瘤，這與典型的錯構瘤-腺瘤-腺癌惡變途徑不符，因此可能存在另一條惡變途徑，即腺瘤-腺癌，但尚需大樣本量研究進一步證實[17-18]。據報道，PJS患者胃腸道癌變風險升高，累積癌癥風險依次為結直腸(39%)、胃(29%)、小腸(13%)[19]。此外，PJS容易并發消化道外惡性腫瘤，如女性生殖細胞瘤、男性睪丸支持細胞瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等，其中乳腺癌的發生常伴隨胃腸道癌癥的發生，患胰腺癌的相對風險為正常人的132倍[20]。因此，臨床上應對PJS患者進行及時地監測隨訪，早發現、早治療，從而改善預后。

三、PJS的診斷與治療

1. 診斷方法進展：PJS主要通過家族史、臨床特征、影像學以及內鏡下胃腸道息肉進行綜合診斷。一般影像學檢查包括腹部B超、CT、MRI、消化道造影、胃腸鏡。對于較難發現的小腸息肉，目前主要通過多層螺旋CT(MSCT)、小腸CT造影(CTE)、磁共振小腸造影(MRE)、膠囊內鏡、氣囊輔助小腸鏡(BAE)等手段進行檢查。馮瑞等[21]的研究對29例患者進行MSCT檢查，結果顯示MSCT對息肉的檢出率高達96.6%，對PJS病灶的定位、定性、鑒別診斷和隨訪具有較高的應用價值和可行性。CTE和MRE檢測小息肉(約5 mm)的敏感性高于消化道造影，亦可用于檢測>5 mm的息肉。對于5～15 mm 的息肉，MRE和內鏡檢查的一致性為72.6%，而對于>15 mm的息肉，兩種檢查方法的符合率為93%[22]。有研究推薦膠囊內鏡作為監測小腸息肉的首選檢查。膠囊內鏡可檢出<5 mm的息肉，對于6～10 mm的息肉，膠囊內鏡的檢出率高于其他影像學檢查，但對于>10 mm的息肉，膠囊內鏡與其他影像學檢查無明顯差異[23]。BAE具有安全性高、可重復檢查、檢查效果確切等優點，可對整個胃腸道進行檢查，對PJS息肉的大小、形態、位置的判斷準確，可發現套疊的腸管并嘗試進行復位[22]，并能對內鏡下發現的息肉進行治療。陳燚等[24]將小腸充氣螺旋CT三維重建這項新技術用于PJS診斷，結果發現CT經肛充氣灌腸對需要臨床干預的病灶的檢出率為88.2%，對臨床小腸進鏡方式的選擇具有指導價值。

2. 治療現狀：目前對息肉的治療多采用內鏡下切除，必要時行外科手術治療。手術治療的適應證包括：①出現腸套疊或腸梗阻等并發癥者；②消化道出血者；③內鏡下無法摘除的較大的息肉，如>2 cm的小腸息肉或>1.5 cm的結直腸息肉；④小腸息肉廣泛密集存在者；⑤懷疑癌變者。手術的主要方式包括腸段切除術、腸段切開息肉摘除術、腹腔鏡聯合小腸鏡息肉切除術、術中內鏡聯合腸段切除術等。PJS患者通常需接受多次手術治療，易引起短腸綜合征、腸粘連等并發癥，影響患者術后的生活質量。對于已確診的PJS，建議對>1 cm的息肉進行干預治療。BAE對既往較難處理的小腸息肉有重要的臨床意義。李明雪[25]對200例PJS患者行650次BAE檢查和治療，結果顯示110例(84.6%)患者未再出現并發癥，避免了外科手術，說明BAE鏡下切除PJS息肉是一種安全有效的治療手段。

PJS的治療藥物以選擇性環氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)抑制劑和雷帕霉素為代表。洪麗莉等[26]對26例PJS結腸息肉患者采用塞來昔布聯合電子結腸鏡下高頻電凝電切術治療，結果顯示治療24個月后息肉的平均數目和直徑>1 cm的息肉數目明顯減少；單純高頻電凝電切治療組部分PJS息肉出現異變的趨勢，聯合塞來昔布后該趨勢降低。王石林等[27]針對性地對PJS患者采用局部治療(內鏡)+解救治療(手術)+預防治療(藥物干預)的臨床綜合治療模式，即首先對PJS患者進行內鏡檢查和治療，對鏡下治療困難者或出現并發癥者進行開腹手術，隨后再口服塞來昔布治療6～9個月。初步證明這種臨床綜合治療模式對PJS的治療是積極、安全、有效的，可為PJS的臨床規范性治療提供有益的參考。

段福孝等[28]回顧性分析295例PJS患者發現，PJS可根據黑斑出現年齡和初治年齡分成早發型和遲發型2種亞型：黑斑出現年齡<3歲和(或)初次治療年齡<14歲的患者定義為早發型，黑斑出現年齡≥3歲和(或)初次治療年齡≥14歲的患者定義為遲發型。遲發型PJS患者臨床癥狀出現和治療時間較晚，且病情更重，需更多的內外科干預。因此，建議對遲發型患者在治療上應更積極、內鏡檢查隨訪的次數更頻繁。

四、PJS的隨訪與監測

美國ACG指南建議PJS患者及其一級親屬應進行規律隨訪：① 8歲后每3年行胃鏡檢查、全消化道鋇餐造影、結腸鏡檢查。② 30歲后每年行腹部B超檢查，了解肝臟、胰腺、腎臟等情況。有條件者每2年行超聲內鏡檢查1次。③男性患者14歲后每年行睪丸檢查1次。④女性患者25歲后每年行盆腔檢查了解子宮、卵巢情況，每年行乳房檢查(詳見表1)[29]。關于胃腸道隨訪，目前各研究結果不一。有研究指出，基礎內鏡檢查應在患者8歲時進行，如發現明顯息肉，每3年隨訪1次，若無息肉則18歲再次行檢查，此后每3年1次，或隨癥狀情況縮短周期，并于50歲開始將間隔縮短至1～2年[23]。多重連接依賴性探針擴增試驗(multiplex ligation-dependent probe amplification assay, MLPA)[30]以及Sanger測序[31]可檢測STK11基因突變，這兩項技術為PJS的診斷提供了有效的基因檢測技術，尤其是對家族史陰性的PJS患者。

表1 PJS患者的監測[29]

*基礎內鏡檢查在患者8歲時進行，如發現明顯息肉，每3年隨訪1次，若無息肉則18歲再次行檢查，此后每3年1次，或隨癥狀情況縮短周期

五、問題和展望

PJS患者早期如何進行治療以及如何減少息肉復發仍存在許多爭議，目前國內外缺少大樣本研究證實藥物治療的可靠性，且具體應用缺乏統一標準，PJS腫瘤發生率高，如何進行有效監測和預防，上述問題均是未來研究的重點。隨著臨床上PJS樣本數量的增加以及人類基因組和蛋白組計劃的研究進展，PJS這一遺傳病有望得到更好的診治。