急性重癥潰瘍性結腸炎的診治*

劉愛玲 呂 紅 錢家鳴

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院消化科(100730)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要臨床表現為便血、腹瀉、里急后重、體質量下降、發熱等。20%～30%的UC患者在疾病進程中至少出現一次嚴重發作，即急性重癥潰瘍性結腸炎(acute severe ulcera-tive colitis, ASUC)。在目前的文獻報道中，重癥潰瘍性結腸炎(severe ulcerative colitis)等同于ASUC的概念[1]。隨著UC發病率的上升，臨床上ASUC并不少見。靜脈使用糖皮質激素(以下簡稱激素)是ASUC的一線治療方案，但超過30%的患者對激素抵抗，面臨藥物拯救治療或外科手術治療，拯救治療藥物主要包括環孢素(ciclosporin)和英夫利西單抗(infliximab, IFX)[2]。本文對ASUC的診斷和治療進展作一概述，以期提高臨床醫師的診治水平。

一、ASUC定

參照改良Truelove和Witts疾病嚴重程度分型標準，ASUC定義為黏液膿血便≥6次/d，且至少具有一項下述全身中毒征象：脈搏>90次/min；體溫>37.8 ℃；血紅蛋白(Hb)<105 g/L；紅細胞沉降率(ESR)>30 mm/h。診斷時符合的附加標準越多，結腸切除風險越大，可從8.5%(符合1項附加標準)直至高達48%(符合≥3項附加標準)[3]。

二、入院評估

ASUC患者入院時應行血常規、肝腎功能、電解質、C反應蛋白(CRP)、ESR、糞常規和細菌/真菌培養、難辨梭菌培養/毒素、腹部影像學等檢查，同時行針對結核分枝桿菌(T-SPOT.TB)、乙型肝炎病毒(HBsAg、HBcAb)、巨細胞病毒(CMV-IgG/lgM)、艾滋病毒、皰疹病毒等的血清學檢查，以除外感染。

ASUC常見的機會性感染包括CMV、難辨梭菌感染等。據報道，在重癥和(或)激素抵抗的UC患者中，活動性炎癥結腸組織的CMV陽性率約為30%[4]。在ASUC患者中，CMV陽性者更易出現激素抵抗，結腸切除率更高[5]。因住院、抗菌藥物/免疫抑制劑的使用、并發癥等，UC患者合并難辨梭菌感染的風險較高。研究顯示從1998年至2005年，住院UC患者難辨梭菌感染率由24/1 000人次上升至39/1 000人次[6]。ASUC合并難辨梭菌感染者病情較重，致殘率和死亡率較高，住院時間較長[7]。因此，ASUC患者入院時應行感染篩查并積極治療。

內鏡是比較準確的風險評估工具，其不僅能進行疾病活動度和預后分層，還可幫助臨床醫師判斷是否合并CMV感染。建議ASUC患者入院24 h內行乙狀結腸鏡檢查；如有穿孔風險，應避免全結腸檢查[8]。一般而言，Mayo內鏡評分2～3分為中重度患者(表1)[9]。內鏡下見深大潰瘍者需重點排除合并感染的可能性，其手術風險亦較高。如內鏡下未見深大潰瘍，可采用潰瘍性結腸炎內鏡嚴重度指數(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity, UCEIS)判斷預后(表2)[10]。在一項納入89例患者的回顧性研究[11]中，UCEIS≥5分者需拯救治療的比例顯著高于UCEIS≤4分者(50%對27%,P=0.037)；幾乎所有UCEIS≥7分者均需拯救治療。

三、內科治療

1. 一般治療：ASUC患者通常需補液、補充電解質以防治水、電解質、酸堿平衡紊亂，嚴重貧血者可予輸血治療。歐洲克羅恩病和結腸炎組織(Euro-pean Crohn’s and Colitis Organisation, ECCO)相關共識提出，對于不耐受口服鐵劑、Hb<100 g/L的活動期炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)患者，靜脈輸注鐵劑應作為首選方案[12]。應避免使用止瀉、抗膽堿能和麻醉藥物，因其可能降低結腸動力，增加結腸擴張和中毒性巨結腸風險。

包括ASUC在內的IBD患者靜脈血栓栓塞風險是一般人群的2倍[13]。對于ASUC患者，建議穿彈力襪以及使用低分子肝素預防血栓形成。預防血栓形成并不會加重消化道出血[14]。除考慮合并感染、穿孔和中毒性巨結腸患者外，不推薦無并發癥的ASUC患者常規使用抗菌藥物[15]。

2. 一線治療：激素

60多年前Truelove和Witts的試驗奠定了激素在ASUC治療中的重要地位[16]。該研究中，213例UC患者隨機接受100 mg可的松或安慰劑治療6周，結果顯示激素治療組臨床緩解率較高(41%對16%)，死亡率較低(7%對24%)。一項meta分析顯示，對于ASUC患者，激素有效率達67%[17]。

表1 Mayo內鏡評分[9]

表2 UCEIS評分[10]

我國IBD診治共識建議，甲潑尼龍40～60 mg/d或氫化可的松300～400 mg/d，足量激素治療3 d仍無效時，需轉換治療方案；療效判斷的時間節點“3 d”是ECCO和亞太共識的推薦，也可視病情嚴重程度和惡化傾向適當延遲(7 d)[9]。2017年ECCO共識提出，甲強龍劑量超過60 mg/d或延長使用(7～10 d)非但不增加療效，反而會增加并發癥風險[15]。臨床醫師需準確判斷激素是否有效，判斷依據為排便次數、便血情況、全身狀況、炎癥指標等。比較簡單的預后指標為Oxford指數[18]，如入院第3 d排便次數>8次/d或排便次數3～8次/d且CRP>45 mg/L，預測手術風險達85%。Swedish指數來源于對97例患者的回顧性研究[19]，如第3 d指數[排便次數/d+0.14×CRP (mg/L)]≥8分，預測90 d內手術率達69%。Ho指數系根據以下因素評分[20]：第3 d排便次數(4～6次為1分，7～9次為2分，>9次為4分)，有無結腸擴張(有為4分)，有無低白蛋白血癥(<30 g/L為1分)。如Ho指數≥4分，預測結腸切除率達85%。

如靜脈使用激素有效，可改為口服用藥。但超過30%的ASUC患者對激素抵抗，可選擇二線(拯救)治療或手術治療。

3. 二線治療(拯救治療)

①鈣調磷酸酶抑制劑：環孢素是一種鈣調磷酸酶抑制劑，起效快(半衰期7 h，平均起效時間5.8 d)，短期(3個月)有效率為40%～54%，長期(≥1年)有效率為42%～50%，長期結腸切除率為36%～58%[2]。在隨機雙盲對照試驗中，環孢素2 mg·kg-1·d-1與4 mg·kg-1·d-1療效相當(第8 d有效率：85.7%對84.2%)，但低劑量組毒性作用較小[21]。我國共識推薦環孢素劑量為2～4 mg·kg-1·d-1[9]，建議從2 mg·kg-1·d-1起，根據血藥濃度調整劑量，推薦的血藥濃度為150～250 μg/L。環孢素主要不良反應包括腎毒性、癲癇、電解質紊亂、高血壓、多毛癥和嚴重感染。監測血藥濃度并預防感染，可在一定程度上避免不良反應發生。

研究顯示既往服用過硫嘌呤類藥物的患者應用環孢素的短期和長期療效差于未服用過此類藥物者[9]，因此環孢素通常用于對激素有明確禁忌證、激素無效/抵抗或從未使用過硫唑嘌呤者[3]。對于靜脈使用環孢素7 d臨床有效的患者，可改為口服給藥(5～8 mg·kg-1·d-1)至少3個月(血藥濃度100～200 μg/L)。環孢素治療3個月后，建議加用硫唑嘌呤維持緩解，兩藥聯用一段時間后逐漸過渡為單用硫唑嘌呤，環孢素總療程不超過6個月。

他克莫司(FK506)為另一鈣調磷酸酶抑制劑。與環孢素相比，其為口服給藥，生物利用度、耐受性較好，不良反應較少[22]。近年一項meta分析顯示，他克莫司用于ASUC的拯救治療，2周有效率較安慰劑顯著增高(RR=4.61, 95% CI: 2.09～10.17,P=0.15×10-3)，1、3、6、12個月未行結腸切除術率分別為86%、84%、78%和69%[23]。他克莫司亦可作為硫唑嘌呤前的過渡用藥。

②IFX：IFX是人鼠嵌合lgG1單克隆抗體，可特異性地結合可溶性和膜結合性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，從而抑制免疫和炎癥反應。作為ASUC的有效拯救治療方案之一，IFX可誘導和維持臨床緩解，降低結腸切除率。其短期(3個月)有效率為46%～83%，長期(≥1年)有效率為50%～65%，長期結腸切除率為35%～50%[2]。

IFX標準治療方案為在第0、2、6周分別給予劑量為5 mg/kg的IFX靜脈滴注作為誘導緩解治療，之后每隔8周給予相同劑量的IFX以維持緩解。但ASUC患者腸道蛋白質丟失增加，可導致低蛋白血癥；基線低白蛋白水平和高CRP水平與IFX清除率增加有關，且腸黏膜損害嚴重使IFX從腸道丟失增加，導致IFX血藥濃度降低，從而影響療效[24-25]。因此，有學者提出在ASUC患者中推薦IFX強化治療方案，即縮短用藥時間間隔或增加藥物劑量(從5 mg/kg 增至10 mg/kg)，并通過監測血藥濃度調整劑量。一項回顧性研究[24]發現，接受IFX強化治療的ASUC患者(在中位時間24 d內完成3程IFX輸注)誘導期內結腸切除率顯著低于接受標準療程治療者(6.7%對40%,P=0.039)。另一項研究顯示，17例接受IFX強化治療的ASUC患者(如CRP不能降至70 mg/L以下，則在第3 d增加1次IFX輸注)，3個月結腸切除率顯著低于接受標準治療者(12.5%對47%,P=0.01)，兩組術后并發癥發生率(膿腫、尿路感染或呼吸道感染)無明顯差異[17]。

③環孢素與IFX療效比較：兩個經典的隨機對照試驗比較了環孢素和IFX治療ASUC的療效。CySIF試驗納入115例激素無效ASUC患者，結果顯示環孢素與IFX療效無明顯差異(無效率：60%對54%,P=0.52)，嚴重不良事件發生率亦無明顯差異(16%對25%,P>0.05)[26]。納入270例ASUC患者的CONSTRUCT試驗亦顯示環孢素與IFX的療效和嚴重不良事件無明顯差異[27]。近期相關系統綜述對3項隨機對照試驗的meta分析同樣顯示兩者療效和藥物相關不良事件無明顯差異[28]。對于激素抵抗的ASUC患者，選擇何種拯救治療方案需結合醫師經驗與患者個體因素綜合考慮。

4. 三線治療(序貫治療)：Maser等[29]的研究顯示，ASUC患者接受序貫治療(環孢素→IFX或IFX→環孢素)，嚴重不良事件和死亡風險明顯增高，但各項關于環孢素與IFX序貫治療的研究結果不一[30-31]。近期一項相關meta分析共納入10項研究，結果顯示序貫治療短期有效率為62.4%，3個月結腸切除率為28.3%，嚴重感染率為6.7%，死亡率為1%，提示對于ASUC患者可采用序貫治療，但證據質量較低[32]。2017年ECCO共識指出，在有條件的醫院，經患者、消化內科醫師、外科醫師等充分討論后，可考慮采取序貫治療[15]。

5. 手術治療：對ASUC患者而言，全結直腸切除術是一種根治手段，可去除炎癥腸段，徹底消除復發和癌變風險。但急診手術圍手術期并發癥和死亡風險較高，應權衡利弊。急診手術指征包括穿孔、中毒性巨結腸、難治性消化道出血等。在癥狀加重者中，推遲手術會增加術后并發癥甚至死亡風險。因此，手術時機的選擇至關重要。我國共識提出，如拯救治療4～7 d無效，應及時轉手術治療；或在足量激素治療3 d無效后立即手術治療[9]。

對于ASUC患者推薦三期手術方案：結腸次全切除術+回腸造口術；3～6個月后行殘余結直腸切除術+回腸儲袋肛管吻合術(ileal pouch-anal anastomosis, IPAA)+預防性回腸造口；造口還納術。通過第一期手術解除患者的主要矛盾和危重狀態，再通過后續兩期手術達到根治性切除病變和保持消化道連續性、避免腸造口的治療目標[33]。

手術并發癥包括傷口感染(18.4%)、膿腫(9.2%)、出血(4.5%)、敗血癥(18%)[34]。與開放手術相比，腹腔鏡手術的腹腔膿腫、傷口感染率較低，住院時間縮短[35]。IPAA相關并發癥包括女性不孕、儲袋炎、儲袋功能不良等。

6. 新型藥物治療：IFX的生物仿制藥(bio-similars)可能同樣對ASUC有效[36]。維多珠單抗起效較慢，可與鈣調磷酸酶抑制劑聯合使用。JAK抑制劑如托法替尼起效較快，可單藥治療ASUC[37]。上述藥物的療效還需更多研究證實。

四、結語

綜上所述，ASUC為內科急癥，需要臨床醫師迅速判斷并給予恰當的治療。靜脈使用激素是ASUC的一線治療方案，激素治療3 d，需及時判斷療效，對激素抵抗的患者需選擇轉換治療方案。環孢素和IFX作為拯救治療顯示出較好的療效和安全性，多項研究顯示兩者在ASUC中的效果無明顯差異。如拯救治療4～7 d仍無效，則需考慮手術治療，但應評估手術帶來的生理和心理問題。ASUC的診治需要消化內科、感染科、影像科、營養科、外科等多學科協作，以改善疾病預后，降低死亡率。