TLR4在神經(jīng)炎癥及其介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病中的作用①

金毅然 邵寶平 丁艷平 張晉平

(西北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，蘭州730070)

神經(jīng)炎癥是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)的一種炎癥反應(yīng)。近來(lái)研究表明神經(jīng)炎癥與多種神經(jīng)退行性疾病如阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease,AD)、帕金森癥(Parkinson′s disease,PD)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)等的發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系[1]。在神經(jīng)炎癥發(fā)展過(guò)程中，神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)各種促炎細(xì)胞因子。Toll-like受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)是一種獨(dú)特的模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor,PRR)，廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞中[2]。它識(shí)別并結(jié)合相應(yīng)的病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PMAPs)引發(fā)機(jī)體天然免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。神經(jīng)炎癥引發(fā)TLR4表達(dá)水平上調(diào)，參與CNS病理生理過(guò)程[3]。 該文綜述了TLR4在神經(jīng)炎癥中的激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，闡述了TLR4與神經(jīng)炎癥的關(guān)系及其在神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制。最后，提出抑制TLR4作為藥物靶點(diǎn)的應(yīng)用前景，為促進(jìn)TLR4發(fā)展為一種新的治療靶點(diǎn)提供基礎(chǔ)資料。

1 TLR4信號(hào)通路

天然免疫通過(guò)TLRs識(shí)別病原微生物，所有的TLR都有一個(gè)Toll-白細(xì)胞介素1受體域(Toll-interleukin 1 receptor domain,TIR)負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)TLRs識(shí)別PMAPs后，發(fā)生二聚化，進(jìn)而構(gòu)象改變(圖1)，募集下游的接頭蛋白分子。TLR4主要有兩條途徑：一條是髓樣分化因子88 (Myeloid differentiation factor 88,MyD88)途徑，另一條是MyD88非依賴途徑[4]。胞外信號(hào)傳遞到胞內(nèi)，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域TIR與MyD88的羥基端結(jié)合，同時(shí)MyD88氨基端再與IL-1受體相關(guān)激酶4(IL-1 receptor-associated kinase 4,IRAK4)結(jié)合，激活I(lǐng)RAKs。IRAK4磷酸化后與MyD88分離，進(jìn)一步和TNF相關(guān)受體因子6(TNF receptor associated factor 6,TRAF6)相互作用。TRAF 6激活NF-κB抑制物的激酶(Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinases,IKKs)復(fù)合體，誘導(dǎo)IκB(Inhibitor of nuclear factor kappa-B)磷酸化。磷酸化的IκB從復(fù)合物中分離出來(lái)，直接靶向泛素化和蛋白酶體降解，從而激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。釋放的NF-κB位于細(xì)胞核，介導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子基因的表達(dá)[5]?！?br>