干擾素誘導基因的表達調控及作用機制①

寧 菲 胡小玉

(清華大學免疫學研究所，清華大學醫學院，北京100084)

天然免疫細胞通過模式識別受體(Pattern recognition receptor,PRR)識別結構保守的病原相關分子模式(Pathogen associated molecular pattern,PAMP),引起一系列細胞內信號轉導，進而表達并分泌多種細胞因子如促炎因子、趨化因子以及干擾素，這些細胞因子招募具有病原清除能力的天然免疫細胞并調節隨后的獲得性免疫系統控制病原物的感染過程[1-3]。在病毒感染過程中，宿主細胞可以通過多種PRR感應病毒的核酸分子起始免疫防御反應。根據核酸識別受體在細胞內的定位可以分為兩種：一種是位于內體膜上的Toll樣受體家族(Toll-like receptor，TLR)，其特異性地在樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)、巨噬細胞(Macrophage)、樹突狀漿細胞(plasmacytoid DC,pDC)以及中性粒細胞(Neutrophils)等先天免疫細胞上表達，主要包括識別雙鏈RNA(double-stranded RNA,dsRNA)的TLR3、識別單鏈RNA (single-stranded RNA,ssRNA)的TLR7和TLR8以及識別非甲基化CpG DNA的TLR9[1]。另一類是廣泛表達于多種免疫及非免疫細胞胞漿中的核酸受體，包含識別病毒雙鏈或5′ppp 修飾的單鏈RNA的RLRs (RIG-I-like receptor),識別胞質中病毒DNA的ALRs (Aim2-like receptors) 和cGAS (Cyclic GMP-AMP synthase)等[4-6]。病毒的核酸被宿主細胞識別后，除TLR3和內化的TLR4通過接頭蛋白TRIF(TIR domain-containing adaptor inducing IFN-β)外，其他TLR均通過接頭蛋白MyD88 (Myeloid differentiation primary response gene 88)傳遞信號，啟動一系列胞內信號轉導，最終活化轉錄因子(Nuclear factor-κB，NF-κB)、MAPK (Mitogen activated protein kinase)以及IRF3/7 (IFN-regulatory factor)，誘導Ⅰ型干擾素和促炎癥細胞因子如IL-12 (Interleukin)的轉錄表達[7]。位于胞漿中的RLRs、cGAS和ALRs則分別通過MAVS(Mitochondrial antiviral signaling protein)和STING (Stimulator of IFN Gene)活化下游信號通路,轉錄Ⅰ型干擾素等基因[6,8,9]。宿主的抗病毒免疫反應建立在干擾素進一步誘導表達上百種干擾素誘導基因 (IFN-stimulated gene,ISG)的基礎上[10]，因此，對ISG的表達及作用機制的深入研究將有助于了解宿主的抗病毒免疫過程，也會為治療特定感染性疾病提供精細的藥物靶點。……