長短期亞低溫治療重型顱腦損傷的療效評價

王松凡 閻婷婷 范 波 朱剛毅 亢崇仰 陸兆豐

亞低溫療法(mild therapeutic hypothermia, MTH)已成為重型顱腦損傷(sever traumatic brain injury，sTBI)的重要治療手段之一[1,2]。其作用機制主要包括延緩腦組織細胞的能量代謝降低氧耗，減輕缺血再灌注損傷及自由基的產生，降低血-腦脊液屏障和血管壁的通透性以減輕腦組織水腫，以及改善離子平衡等[3]。最新研究顯示，低溫治療可明顯下調TBI小鼠模型凋亡相關蛋白caspase-3 等分子的表達，減少細胞凋亡[4]。Prasetyo等[5]發現sTBI 患者腦組織中MMP-9基因的多態性及表達也會影響MTH的療效。MTH干預sTBI療效的系統性評價結果提示，MTH能較好地改善sTBI患者的預后，降低病死率[6,7]。盡管如此，兩項大規模的隨機對照(randomized controlled trail, RCT)試驗研究顯示，對sTBI患者持續 48h亞低溫治療后復溫并不能顯著改善患者的預后，從而對MTH的有效性提出質疑[8,9]。迄今為止，臨床中MTH治療sTBI的有效性尚未達成一致，主要體現在對MTH干預的最佳復溫時機、降溫持續時間長短等存在爭議。目前已有關于長、短期MTH干預治療sTBI的相關研究，但由于單項研究間樣本例數的小，研究結果的偏移較大，導致結論的可靠性不足[10～22]。本研究擬通過基于RCT研究的定量Meta分析，系統性評價長期、短期MTH對sTBI的療效差異，為臨床提供循證醫學參考。

資料與方法

1.檢索策略：檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、知網(CNKI)、萬方、維普等在線數據庫，檢索時間為建庫至2018年9月30日的中英文文獻。檢索主題詞為 “低溫”、“亞低溫”、“顱腦損傷”、“重度顱腦損傷”、“腦外傷”、 “ hypothermia”、“ mild hypothermia”、“mild therapeutic hypothermia”、“MTH”、“traumatic brain injury”、“TBI”、“ sever traumatic brain injury”、“sTBI”等，以單個或組合形式進行檢索。同時，通過手工檢索文獻后附的參考文獻以提高檢索結果的敏感度，防止文獻遺漏。

2.文獻納入和排除標準：納入標準：(1)研究對象為sTBI患者，格拉斯哥預后評分(Glasgow Outcome Scale, GOS)評分≤8分。(2)研究分為實驗組和對照組，實驗組接受MTH治療(32～34℃)持續時間≥3天，實驗組時間<3天。(3)研究的設計類型為單中心或多中心的RCT研究，樣本例數≥20例。(4)研究以GOS評分≥4分作為主要預后指標。排除標準：(1)研究僅進行局部亞低溫治療。(2)研究納入的sTBI患者合并有大腦之外的致病性損傷或其嚴重心臟、腦、肝臟、腎臟等系統疾病。(3)實驗組接受MTH治療持續時間低于3天。(4)非RCT的研究。

3.資料提取與質量評價：兩位作者獨立提取文獻數據，相互核對結果一致。提取的內容包括：研究設計類型、第一作者、出版年份、研究人群、樣本例數、MTH持續時間，主要結局指標等。采用Jadad量表評價文獻質量，分別從隨機方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例的原因及例數等方面進行評價，以0～5分計分法進行評價，總得分≤2分認為是低質量研究[22]。

4.統計學方法：應用Stata 12.0統計學軟件進行統計分析。對分類變量資料采用相對危險度(relative risk, RR)和95%可信區間(confidence interval, CI)表示，以P<0.05為差異有統計學意義。通過Chi2和I2檢驗評估研究間異質性，P<0.05或I2>50%提示研究間有異質性，此時采用隨機效應模型合并統計量；不存在異質性時使用固定效應模型合并統計量。通過敏感度分析查找離群性研究，并采用漏斗圖分析評估發表偏倚。

結 果

1.文獻納入結果：本研究通過檢索在線數據庫并剔除重復后，得到相關文獻4271篇，依據納入和排除標準，通過閱讀標題和摘要排除4218篇；剩余53篇文獻進行全文評估，進一步剔除不符合研究40篇，最終納入RCT文獻共13篇(圖1)。

圖1 文獻的納入與排除流程

2.文獻特點和質量評估：本研究納入實驗組(接受MTH治療≥3天)sTBI患者共1632例，對照組sTBI患者1414例， 預后評估以GOS評分4～5分為主要評價指標。納入文獻的特征如表1所示。采用Jadad量表對納入文獻進行質量評估，納入的13篇文獻中8篇文獻Jadad評分均高于≥3分，提示這些研究為高質量研究；Jadad評分≤2分的文獻有5篇(表2)。

3.研究異質性和Meta分析結果：Chi2和I2檢驗結果顯示，合并病死率效應的Chi2=8.29，P=0.385，I2=6.1%，合并預后效應的Chi2=13.85，P=0.940，I2=0.0%，均提示研究間不存在異質性，因此使用固定效應模型合并統計量。Meta分析顯示，長期(降溫持續時間≥3天)MTH治療組較短期治療組(降溫持續時間<3天)并不能降低患者病死率(RR=0.90，95% CI：0.77～1.06，P=0.204,圖2)。同時， 長期(降溫持續時間≥3天)MTH治療較短期治療(降溫持續時間<3天)可明顯改善sTBI患者預后(RR=1.12，95% CI：1.01～1.24，P=0.031,圖3)。

4.敏感度分析和發表偏移：圖4敏感度分析未檢測到研究間有偏離上下限的離群數據，提示研究間的同質性較好，合并的統計量結果可靠。漏斗圖分析顯示，研究間數據呈對稱分布，提示不存在發表偏移(圖5)。

表1 納入研究的基本資料特征

表2 納入研究的Jadad評分結果

圖2 長期治療組與短期對照組病死率的Meta分析森林圖

圖3 長期治療組與短期對照組預后的Meta分析森林圖

圖4 長、短期MTH干預治療sTBI合并(A)病死率和(B)預后的敏感度分析

圖5 長、短期MTH干預治療sTBI合并(A)病死率和(B)預后的發表偏移漏斗圖

討 論

目前，大多數研究認為MTH可以降低sTBI的病死率，并明顯改善預后。然而兩項基于大樣本的RCT研究顯示持續 48h的MTH治療后復溫并不能顯著改善sTBI患者的預后[8,9]。可見，MTH治療的持續時間和復溫時機仍有待于開展大樣本前瞻性臨床試驗的加以證實。本研究通過納入RCT研究，定量分析比較降溫持續時間高于及低于3天的長期、短期MTH治療sTBI的療效差異，從而為臨床sTBI治療提供新的參考。

本研究分析結果顯示，降溫持續時間≥3天的MTH治療組較短期治療組(降溫持續時間<3天)病死率未見顯著降低(RR=0.90，P=0.204)。盡管如此，在預后(GOS評分4～5分)方面，本研究發現降溫持續時間≥3天的長期MTH治療較短期治療(降溫持續時間<3天)可明顯改善sTBI患者預后(RR=1.12)。由此可以推斷MTH干預的復溫時機有可能在傷后第3天之后。有研究報道，持續MTH治療1～2天后復溫有顱內壓反跳現象，此時間段復溫會扭轉MTH干預的保護作用，可能加劇大腦的損害[23]。以上研究進一步支持了本研究的結論，即降溫持續時間<3天不能使sTBI患者獲益。Maas等[24]研究認為，腦水腫高峰期一般為傷后5～7天出現，MTH持續時間和腦水腫時間窗應該一致，從而利于減輕腦水腫。宋向奇等[7]研究認為，MTH干預的復溫時機有可能在傷后第5天前后。本研究納入分析的部分文獻中，降溫持續時間為5～10天，因只納入2項研究，故未進行亞組分析評估降溫持續≥5天對sTBI患者預后和病死率的影響[14,15]。后期有必要對MTH干預的持續時間如3～5天，≥5天等進行深入研究，從而為MTH干預的復溫時機提供更準確的參考。

本研究的納入文獻研究質量較高，數據之間同質性較好，且不存在發表偏移，整體合并效應量結果較可靠。然而本研究仍存在諸多不足之處。首先，本研究納入的RCT研究間質量參差不齊，且很多RCT研究為單中心，納入的樣本量小，接近一半的文獻研究質量較低，從而降低整體合并效應的可靠性。其次，本研究選擇的降溫持續時間截斷點較單一且范圍籠統，根據現有文獻只能比較MTH持續時間≥3天和<3天的療效差異。最后，納入的RCT研究數量較少，本研究未分析MTH干預對患者并發癥的影響。

綜上所述，本研究證實降溫持續時間≥3天的長期MTH干預較短期治療更能使sTBI患者獲益，雖然不能降低病死率，但能顯著改善預后，值得臨床推廣應用。后期尚需開展更多高質量的臨床試驗進一步證實本研究結論。